De nouvelles recherches ont identifié le mécanisme biologique spécifique à l’origine du dysfonctionnement musculaire observé dans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et montrent en outre que les inhibiteurs calciques peuvent inverser ces symptômes dans des modèles animaux de la maladie. Les chercheurs pensent que cette classe de médicaments, largement utilisée pour traiter un certain nombre de maladies cardiovasculaires, est prometteuse en tant que futur traitement de la DM1.
La principale conclusion de notre étude est que la canalopathie combinée au calcium et au chlorure est hautement délétère et joue un rôle central dans la déficience fonctionnelle musculaire observée dans la maladie. Notre recherche suggère également que la déficience musculaire dans la DM1 est potentiellement atténuée par les inhibiteurs calciques courants cliniquement disponibles et que la modulation des canaux calciques est une stratégie thérapeutique potentielle.
John Lueck, Ph.D., professeur adjoint, Centre médical de l’Université de Rochester (URMC) dans les départements de pharmacologie et de physiologie, et de neurologie
Lueck est l’auteur principal de l’étude, qui apparaît dans le Journal d’investigation clinique.
L’ARN toxique perturbe la fonction musculaire
La dystrophie myotonique est l’une des formes les plus courantes de dystrophie musculaire. Les personnes atteintes de la maladie présentent une faiblesse musculaire et une tension musculaire prolongée (myotonie), ce qui rend difficile la relaxation des muscles après utilisation. La maladie affecte également les yeux, le cœur et le cerveau, entraînant éventuellement des difficultés à marcher, à avaler et à respirer.
Il y a plus de 20 ans, le neurologue Charles Thornton, MD, de l’URMC, et d’autres ont découvert comment un défaut génétique – un « bégaiement » qui entraîne des milliers de répétitions de code sur un segment du chromosome 19 – donne naissance à DM1. Cette expansion répétée, qui s’allonge avec le temps, entraîne la création d’ARN anormal qui s’accumule dans le noyau des cellules et affecte le traitement normal de nombreux autres ARN. Thornton est co-auteur de l’étude actuelle et la recherche est le fruit d’une collaboration entre les laboratoires Lueck et Thornton.
Cet ARN toxique perturbe spécifiquement la fonction des protéines de type muscleblind-like (MBNL) responsables de la régulation de l’épissage des transcrits importants pour le maintien d’une fonction musculaire saine. Entre autres choses, ces défauts d’épissage altèrent la fonction des récepteurs des canaux calcium et chlorure, des passerelles dans les cellules musculaires qui aident à convertir les signaux électriques des motoneurones en signaux chimiques dans les cellules musculaires. Plus précisément, la libération du calcium stocké provoque la contraction des cellules musculaires, un processus appelé couplage excitation-contraction (ECC), tandis que la diminution de la concentration du produit chimique dépolarise la cellule et lui permet de se détendre.
Les bloqueurs des canaux calciques à la rescousse
Lueck et ses collègues étaient particulièrement intéressés à comprendre ce cycle car il pouvait potentiellement expliquer le dysfonctionnement musculaire dans la DM1. Le premier défi consistait à se concentrer sur l’impact musculaire de la maladie et à éliminer le « bruit » des dizaines d’autres défauts provoqués par l’ARN toxique. « La dystrophie myotonique est un trouble très complexe, que l’on peut considérer comme un ensemble de nombreuses maladies », a déclaré Lueck. Pour ce faire, l’équipe a créé un modèle de souris qui imitait quatre des défauts d’épissage trouvés dans DM1 dans les gènes associés aux canaux calcium et chlorure. Ces souris présentaient une myotonie sévère, une faiblesse musculaire, une mobilité réduite, des défauts respiratoires et une réduction marquée de la durée de vie.
L’implication des canaux calciques dans le dysfonctionnement musculaire a présenté une opportunité et une cible ; les inhibiteurs calciques sont largement utilisés pour traiter, entre autres, l’hypertension artérielle, les arythmies cardiaques et les migraines. Lorsque l’équipe a traité les souris avec du vérapamil, un inhibiteur calcique utilisé pour traiter l’hypertension et les douleurs thoraciques, les souris ont rapidement récupéré leur fonction musculaire et ont commencé à ressembler à leurs pairs de type sauvage et en bonne santé. Ces résultats ont été possibles grâce à des années d’observation étroite des animaux par Lily Cisco, une étudiante diplômée du laboratoire de Lueck et première auteure de l’étude.
Les chercheurs s’empressent de souligner que le vérapamil n’est PAS un traitement approprié pour le DM1 chez l’homme en raison de ses effets secondaires cardiaques potentiels. « Nous pensons que les canaux calciques sont une nouvelle cible thérapeutique et que si nous pouvons le cibler correctement, pharmacologiquement, cela améliorera la fonction musculaire et la santé. Notre objectif est maintenant de trouver l’inhibiteur des canaux calciques approprié et sûr qui fera le travail et nous crois que ça existe. »
Les autres co-auteurs incluent Matthew Sipple et Katherine Edwards de l’URMC. La recherche a été financée par l’Institut national des sciences médicales générales, le Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles, l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées et la Fondation pour la dystrophie myotonique.
