Les inhibiteurs de YAP pourraient faciliter le traitement ciblé du cancer du sein de type basal

Le traitement ciblé du cancer du sein de type basal pourrait être facilité à l’avenir par les inhibiteurs de YAP. Tel que rapporté par une équipe MDC dirigée par Walter Birchmeier dans la revue scientifique Cancer Research, ce type de cancer nécessite le soutien de la protéine YAP pour stimuler la croissance des cellules souches cancéreuses.

Le cancer du sein est le type de tumeur le plus courant chez les femmes. 69 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année rien qu’en Allemagne. Environ 80% des tumeurs proviennent des cellules luminales, les cellules productrices de lait de la glande mammaire. 10 pour cent des cellules ressemblent à celles de la couche cellulaire sous-jacente (basale). Ce sont des cellules épithéliales ressemblant à des muscles qui se contractent lorsque la glande mammaire produit du lait afin de l’expulser.

Alors que les tumeurs mammaires luminales sont généralement sensibles aux hormones, 80% des tumeurs de type basal sont triple négatives. Ils n’ont pas de récepteurs pour les œstrogènes (ER), la progestérone (PR) ou le récepteur du facteur de croissance HER2. « 

Professeur Walter Birchmeier

Il dirige le laboratoire de transduction du signal dans le développement et le cancer au Max Delbrück Center for Molecular Medicine de l’Association Helmholtz (MDC). Comme il n’existe actuellement aucun traitement ciblé pour cette forme très agressive de cancer, le pronostic pour les patients atteints est médiocre. Ces tumeurs répondent rarement aux agents chimiothérapeutiques conventionnels, qui visent à inhiber la division cellulaire.

Les tumeurs ne se sont pas développées chez les souris en l’absence de YAP

Dans des études précédentes, l’équipe de Birchmeier a pu démontrer que la voie Wnt / bêta-caténine joue un rôle clé dans le développement du cancer du sein de type basal. Cette cascade de signalisation régule normalement la prolifération et la différenciation cellulaires au cours du développement embryonnaire. Wnt est essentiel pour que la protéine bêta-caténine envoie un signal au noyau. Une fois que les cellules sont matures et que «le travail est fait», cette chaîne de réaction est désactivée et la bêta-caténine est dégradée. Cependant, la voie de signalisation peut être réactivée dans certains types de cancer. Dans le cas du cancer du sein de type basal, il est activé et la bêta-caténine s’accumule dans les cellules tumorales. On savait également que l’oncogène YAP était régulé à la hausse dans les cellules souches cancéreuses. La protéine YAP stimule la croissance cellulaire et est également active dans le noyau.

Le but de la présente étude était d’étudier la connexion entre la signalisation Wnt et YAP. L’étudiante au doctorat Hazel Quinn, auteur principal de l’étude, a désactivé le gène YAP au début de la croissance tumorale chez les souris dans lesquelles la voie de signalisation Wnt a été activée et un cancer du sein de type basal a été induit. Il a été constaté que si les souris du groupe témoin développaient des tumeurs massives en quelques semaines, cela ne se produisait pas chez les souris knock-out YAP.

« Nous ne voyons aucune tumeur du sein en l’absence de YAP. YAP est donc nécessaire pour le développement et la propagation de la tumeur », explique Hazel Quinn. La scientifique a utilisé des colorants et des anticorps spécifiques pour rendre YAP dans les noyaux visible dans les coupes de tissus. Les alvéoles – de petites structures en forme de sac dans lesquelles le lait est formé et stocké – sont facilement reconnaissables et exemptes de tumeurs lorsque le gène YAP est désactivé. Ils sont presque invisibles dans les tissus du groupe témoin car le carcinome proliférant les déplace.

Conclusions concernant la survie

YAP est un régulateur clé de la voie de signalisation Hippo, découverte il y a seulement quelques années. Il joue un rôle important dans la régénération cellulaire et la différenciation des cellules souches. S’il ne fonctionne pas correctement, un cancer peut se développer. « C’est probablement aussi la raison pour laquelle le gène YAP est fortement exprimé dans le cancer du sein de type basal, mais pas dans le cancer du sein luminal. Les cellules des tumeurs de type basal sont similaires aux cellules souches, alors que les tumeurs luminales sont beaucoup plus différenciées, »explique Hazel Quinn.

Le co-auteur de Quinn, le Dr Philipp Mertins, expert en analyse protéomique et chef de groupe au MDC et au Berlin Institute of Health (BIH), a réalisé des analyses d’expression génique sur des échantillons de tissus de tumeurs mammaires humaines et a pu confirmer cette hypothèse. Alors que les tumeurs de type basal présentent généralement des niveaux d’expression élevés du gène YAP, ceux-ci sont significativement plus faibles dans le cancer du sein luminal. La quantité de YAP présente dans la tumeur est également directement corrélée avec le temps de survie des patients. «Plus le taux de YAP est élevé dans le cancer du sein triple négatif, plus les femmes sont décédées tôt. Dans le cas du cancer du sein luminal, l’inverse est vrai», explique Hazel Quinn.

Approche de la thérapie ciblée

Les cellules souches cancéreuses sont généralement la raison pour laquelle de petits groupes de tumeurs restent dans le tissu malgré la chimiothérapie, et le cancer revient à un stade ultérieur et forme des métastases. Contrairement aux souris, les gènes humains ne peuvent pas simplement être désactivés. Cependant, la bonne nouvelle est que YAP peut être inhibé par des médicaments. «Comme nous savons maintenant à quel point YAP est important pour ces cellules, la combinaison d’inhibiteurs de YAP qui ne produisent aucun effet secondaire non spécifique et de stratégies thérapeutiques conventionnelles pourrait améliorer les chances de survie des patients sans récidive», déclare Hazel Quinn.

Quinn a démontré que cela pouvait être fait chez la souris en inhibant l’activité YAP avec les substances Simvastatin ou Verteporfin, qui sont approuvées pour le traitement d’autres maladies. Les deux inhibiteurs ont réduit de manière significative le volume de la tumeur. «Une société pharmaceutique allemande recherche actuellement des molécules capables d’inhiber spécifiquement le YAP», ajoute Walter Birchmeier. Il peut s’écouler un certain temps avant qu’un nouvel ingrédient actif hautement efficace et bien toléré ne soit découvert et puisse être utilisé en clinique. «Les traitements combinés avec différents inhibiteurs qui agissent à différents points des voies de signalisation sont actuellement favorisés», déclare Birchmeier.