Dans une étude récente publiée dans Maladies infectieuses émergentesles chercheurs ont utilisé des chiens pour étudier l’altération histopathologique provoquée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur les systèmes neurologiques des mammifères.
Étude: Effets neurologiques du SRAS-CoV-2 transmis chez les chiens. Crédit d’image : el-ka/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Leurs résultats révèlent que l’infection par le SRAS-CoV-2 entraîne des dommages importants au cerveau, notamment au niveau de la barrière hémato-encéphalique.
Ils ont en outre découvert la présence de tau phosphorylé, une protéine liée aux alternances neurodégénératives des mitochondries. Les chercheurs ont observé ces changements chez les chiens symptomatiques et asymptomatiques.
Compte tenu de la similitude entre l’histopathologie du SRAS-CoV-2 chez les hôtes humains et non humains, ces résultats pourraient fournir des informations sur les effets neurologiques de la maladie 2019 (COVID-19) à coronavirus sur le cerveau de ses survivants humains.
COVID-19 et ses impacts sur les hôtes non humains
Depuis l’émergence de la maladie 2019 (COVID-19) à coronavirus fin 2019, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), les hôtes de son agent pathogène causal, sont des humains.
Cependant, étant donné que le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de nombreux mammifères est hautement conservé et très similaire à celui des humains, des animaux tels que des chats, des primates non humains, des rongeurs et des chiens ont été infectés.
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) rapporte près de 750 millions de cas confirmés de COVID-19 chez l’homme, dont 7 millions mortels.
Des études scientifiques et cliniques menées sur des cohortes de survivants révèlent qu’en plus des symptômes du COVID-19 qui persistent pendant des mois, voire des années après l’infection (« long COVID »), certains survivants présentent des symptômes neurologiques, notamment de la fatigue, des maux de tête et des dysfonctionnements cognitifs.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) de certains cerveaux de ces individus a révélé des hyperintensités de la substance blanche, indicatives d’une lésion de la barrière hémato-encéphalique (BBB).
D’autres recherches ont identifié des marqueurs de réponses neuroinflammatoires, de dommages aux systèmes coagulatoires du cerveau et d’activation des cellules microgliales. Des modèles similaires de pathologie ARs-CoV-2 ont été rapportés dans des modèles murins.
L’étiologie des changements neuropathologiques consécutifs à l’infection au COVID-19 reste cependant insaisissable. La modélisation des protéines a confirmé que l’ACE2 chez les chiens peut se lier au SRAS-CoV-2 humain, ce qui, selon des études épidémiologiques et génétiques, permet la transmission entre espèces des humains à leurs amis à quatre pattes.
« Les souches mutantes du SRAS-CoV-2 chez les chiens provoquent des modifications histopathologiques dans les tissus pulmonaires et une expression accrue des marqueurs de lésions musculaires dans le sang. »
Compte tenu de leur grande similitude, les schémas de dommages neuropathologiques chez les humains et les chiens sont supposés être similaires. Les études sur les effets du COVID-19 sur les chiens pourraient donner un aperçu des mécanismes à l’origine des lésions neuronales induites par le SRAS-CoV-2 chez l’homme.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des modèles de transmission canine pour élucider la susceptibilité des chiens à la variante Delta du SRAS-CoV-2. Quinze beagles (femelles) âgés de 6 mois ont été divisés en trois cohortes : contrôle (n = 3), infection (n = 6) et contact (n = 6).
Les chiens de la cohorte « infection » ont été inoculés par voie intranasale (105 PFU du variant Delta) puis placés en cohabitation avec un chien de la cohorte « contact » pour imiter les modèles de transmission naturelle chez l’homme.
Une fois l’infection dans la cohorte de contact établie, les chercheurs ont utilisé la PCR quantitative à transcription inverse pour étudier l’acide nucléique SAR-CoV-2 dans le cerveau des chiens et des tests d’immunofluorescence pour observer la présence de particules virales.
Pour surveiller le spectre continu des changements accompagnant l’infection au COVID-19, des échantillons nasopharyngés, fécaux, oropharyngés et sanguins ont été prélevés 10, 12, 14, 38, 40 et 42 jours après l’infection (dpi) pour être utilisés dans des expériences au cours du jour 4. jusqu’à 35 dpi.
La cohorte complète de tests comprenait l’immunohistochimie, la coloration par immunofluorescence, la PCR quantitative à transcription inverse, le test immuno-enzymatique (ELISA) et le test de neutralisation par réduction de plaque. Toutes les expériences ont été réalisées en triple. Enfin, les analyses statistiques impliquaient l’utilisation de courbes dose-réponse tracées et de Student t-des essais.
Résultats de l’étude
La présente recherche n’a trouvé aucun changement significatif entre le poids corporel et la température des chiens avant et après l’infection par le variant Delta. Tous les chiens étaient asymptomatiques sur le plan neurologique et respiratoire pour l’infection au COVID-19.
Les tests quantitatifs de transcription inverse PCR et d’immunofluorescence ont détecté la présence de particules virales dans le cerveau au début, mais pas à la fin de la période d’infection.
« Nos observations indiquent que le SRAS-CoV-2 peut infecter le cerveau au début de la période d’infection et peut être éliminé au cours de la période d’infection ultérieure. »
Un test d’immunofluorescence modifié utilisant des anticorps spécifiques des compartiments de la barrière hémato-encéphalique (BBB) a révélé une perte de protéines matricielles (laminine et collagène IV) et de jonction serrée (claudine 5).
Les densités du récepteur bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-β) étaient plus faibles au cours des derniers stades de l’infection virale, ce qui suggère des dommages à la BHE.
« Enfin, une infiltration de lymphocytes T CD4+ a été découverte dans le cerveau en pénétrant dans la couche protéique de la matrice BBB, ce qui suggère de graves dommages à l’intégrité de la BBB et le recrutement ultérieur de ces cellules dans le cerveau. Ces observations indiquent que l’infection par le SRAS-CoV-2 pourrait induire des changements pathologiques dans l’intégrité structurelle et fonctionnelle de la BHE.
Ensemble, ces dommages permettraient aux cellules immunitaires et aux molécules périphériques de traverser la BHE, entraînant une maladie des petits vaisseaux (SVD).
La coloration d’investigation sur l’activation gliale a révélé des augmentations significatives de la substance blanche cérébrale des chiens des cohortes infectées par rapport aux témoins, ce qui suggère que l’infection au COVID-19 pourrait déclencher des réponses neuroinflammatoires, favorisant ainsi la pathologie neurodégénérative.
Tau est une famille de protéines majeures associées aux microtubules (MAP) d’un neurone mature normal et une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Pour évaluer la tauopathie dans les cerveaux infectés par le COVID-19, une coloration tau phosphorylée a été utilisée.
« … nous avons détecté la phosphorylation de tau au niveau de Ser202/Thr205 en utilisant un anticorps AT8 dans le cerveau des chiens du groupe infecté au début de la période et des chiens des groupes infectés et contact au cours de la période tardive. Ces résultats suggèrent que l’infection par le SRAS-CoV-2 pourrait induire une accumulation de la forme pathologique de tau d’une manière spécifique à un site.
Enfin, la diminution du nombre de cellules neuronales dans les cohortes infectées au cours des périodes d’infection ultérieures renforce les dommages causés à la BBB et à la SVD.
Conclusions
La présente recherche utilise des modèles canins pour mieux comprendre les changements neurodégénératifs se produisant dans le cerveau des mammifères comme indicateur de la déficience neuronale humaine.
Leurs résultats révèlent que la variante Delta du SRAS-CoV-2 peut infecter les chiens par contact direct et par transmission de chien à chien. Cette étude suggère également que les symptômes de longue durée de type COVID-19 pourraient affecter les survivants canins.
Leurs résultats mettent en évidence les dommages viraux à la BHE et le fait que les réponses neuroinflammatoires sont localisées de manière visible dans la substance blanche et non dans la substance grise.
« Dans l’ensemble, ces données peuvent être utilisées comme données de recherche translationnelle pour interpréter les changements neuropathologiques potentiels pouvant être observés chez l’homme. »
