L’ARN auto-amplifiant (ARNa) est une plate-forme avancée pour le développement de vaccins à acide nucléique. Le squelette est typiquement dérivé d’un génome alphaviral et code pour un gène d’intérêt (GOI) et une réplicase virale qui peut amplifier l’ARN génomique et subgénomique. Grâce à ses propriétés d’auto-amplification, des doses beaucoup plus faibles (généralement 100 fois plus faibles) de saRNA sont suffisantes pour la production de vaccins par rapport à l’ARN messager (ARNm). le saRNA, étant une plate-forme polyvalente, peut être utilisé pour générer des vaccins contre tout agent pathogène ayant une cible protéique connue, notamment la grippe, la chlamydia, le VIH-1, Ebola et le VRS.
Sommaire
Plateformes de livraison de nanoparticules polymères et lipidiques pour les saRNA
Les saRNA, similaires à tous les vaccins et thérapies à base d’acide nucléique, ont besoin d’un véhicule d’administration pour encourager l’absorption cellulaire et inhiber la dégradation de l’ARN. À ce jour, les plates-formes de livraison des saRNA ont inclus des nanoparticules lipidiques (LNP), des nanoémulsions cationiques et des polyplexes, les LNP étant les plus avancés d’entre eux. Alors que l’impact de l’ARN sur l’immunogénicité du vaccin a été bien étudié, le rôle des biomatériaux dans l’efficacité du vaccin saRNA n’a pas été suffisamment étudié.
Premier essai clinique sur l’homme contre le SRAS-CoV-2 pour tester la puissance et l’évolutivité de la technologie saRNA
Le potentiel du saRNA a récemment été testé pour la première fois chez l’homme dans le cadre d’un essai clinique combiné de phase I/II contre le SARS-CoV-2. L’étude a démontré la puissance et l’évolutivité de la technologie saRNA. L’essai consistait en une comparaison directe du saRNA formulé avec un polymère bioréductible, LNP ou pABOL, qui s’est avéré être un véhicule d’administration efficace pour les vaccins saRNA.
« Ici, nous avons effectué une comparaison directe de saRNA formulé avec LNP ou pABOL, un polymère bioréductible qui s’est précédemment avéré être un véhicule d’administration efficace pour les vaccins saRNA. »
Les chercheurs ont d’abord comparé l’expression protéique in vivo du saRNA formulé avec pABOL et plusieurs formulations de LNP. Ils ont ensuite comparé les formulations correspondantes avec le saRNA codant pour la glycoprotéine hémagglutinine (HA) de la grippe en tant qu’antigène modèle pour évaluer les différences d’immunogénicité. Ils ont également étudié la courbe dose-réponse pour le LNP contre l’antigène protéique glycoprotéique de pointe du SRAS-CoV-2 et comparé les voies d’administration intramusculaire (IM) et intranasale (IN). Cette étude est publiée dans la revue en libre accès, Journal de la libération contrôlée.
Le saRNA formulé par pABOL a entraîné une expression protéique plus élevée, tandis que les formulations de LNP ont amélioré l’immunogénicité
Les chercheurs ont observé que le saRNA formulé par pABOL entraînait une expression protéique plus élevée, mais que les formulations LNP étaient plus immunogènes. Ils ont également observé que le phospholipide auxiliaire et l’administration IM vs IN de LNP affectaient l’immunogénicité du vaccin de 2 antigènes modèles – HA et protéine de pointe SARS-CoV-2.
« Il est intéressant de noter que pABOL a entraîné une expression protéique plus élevée, tandis que LNP a entraîné une immunité humorale et cellulaire plus élevée. »
Les résultats ont également montré que le LNP administré par voie intramusculaire, mais pas le LNP ou le pABOL administré par voie intranasale, a entraîné une augmentation de l’expression aiguë de l’interleukine-6 après la vaccination. Cela indique que l’expression intramusculaire de l’antigène n’est pas le seul facteur qui a un impact sur l’immunogénicité du vaccin et également que l’expression de la protéine seule est un mauvais prédicteur de l’efficacité des vaccins.
« À notre connaissance, il s’agit de la première comparaison directe des principales formulations d’ARNa (polyplex et LNP) pour caractériser à la fois l’expression de la protéine et l’immunogénicité. »
Les systèmes de distribution et les voies d’administration remplissent différentes niches de distribution dans les médicaments génétiques saRNA
Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que les systèmes d’administration et les voies d’administration peuvent satisfaire différentes niches d’administration dans le domaine des médicaments génétiques saRNA. Pour résumer, les auteurs ont comparé les systèmes d’administration pABOL et LNP pour les vaccins saRNA. Les formulations pABOL ont conduit à une expression de protéine intramusculaire 100 fois supérieure à celle de LNP. Les LNP ont conduit à des anticorps et des réponses cellulaires plus élevés à la grippe ainsi qu’aux antigènes du SRAS-CoV-2 par rapport au pABOL. Par rapport à pABOL, les LNP induisaient des niveaux plus élevés de cytokines systémiques telles que l’IL-6 environ 4 heures après l’injection.
« En outre, ces études comparatives soulignent l’importance de considérer les effets de la détection immunitaire des biomatériaux, en plus du saRNA, sur l’efficacité de la formulation. »