Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs discutent de l’utilisation de nanoparticules ciblées sur l’endo-lysosome pour administrer une thérapie antivirale pour traiter les infections à coronavirus.
Étude: Administration de nanoparticules ciblées sur les endo-lysosomes d’une thérapie antivirale pour les infections à coronavirus. Crédit d’image : Médias diffusés / Shutterstock.com
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Sommaire
Traiter le COVID-19
Plusieurs médicaments cliniquement approuvés ont été réutilisés pour traiter les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) parallèlement au développement de vaccins. Les agents antipaludéens, y compris les inhibiteurs de la protéase comme le lopinavir/ritonavir (LPV/RTV), la chloroquine/hydroxychloroquine (CQ/HCQ) et les inhibiteurs de la transcription virale comme le remdesivir (RDV), font partie des traitements qui ont été utilisés pour traiter le COVID-19 .
Les essais cliniques de CQ/HCQ et LPV/RTV pour les patients COVID-19 n’ont pas montré d’avantages cliniques significatifs par rapport aux soins standard, malgré des résultats prometteurs in vitro rapports. Par conséquent, une thérapie antivirale puissante pour les coronavirus qui a un impact local sur le système pulmonaire est cruciale pour répondre à ce besoin non satisfait.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs décrivent des nanoparticules contenant de la chloroquine, de la sulfadoxine, de la méfloquine (MFQ) ou du nitazoxanide.
L’équipe a généré une méthode pour créer des nanoparticules (NP) sphériques d’une taille d’environ 100 nanomètres (nm). Des nanoparticules polymères de cette taille peuvent être délivrées par inhalation et absorbées par endocytose.
Le poly(monostéarate de glycérol-co-εcaprolactone) (PGC-C18) a été choisi en raison de ses produits de dégradation biocompatibles, qui comprennent le glycérol, le stéarate, le dioxyde de carbone et l’acide 6-hydroxyhexanoïque. Des nanoparticules chargées de médicament ont été créées en utilisant la méthode d’évaporation de solvant avec du dodécylsulfate de sodium comme tensioactif. Les nanoparticules résultantes étaient sphériques et contenaient un noyau polymère PGC-C18 qui encapsulait une charge utile de médicament hydrophobe.
L’équipe a évalué la cytotoxicité des NP in vitro dans les fibroblastes pulmonaires humains (HFL-1), Calu-3 et Vero E6, lignées cellulaires sur 24 heures à l’aide d’un test MTS à base de tétrazolium. Deux lignées cellulaires ont été utilisées pour évaluer l’efficacité du MFQ-NP contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Résultats
Des nanoparticules sphériques d’un diamètre d’environ 100 nm ont été identifiées par analyse au microscope électronique à balayage (SEM) de leur structure et de leur taille. L’analyse quantitative effectuée avec la diffusion dynamique de la lumière (DLS) a confirmé la plage de taille de 100 à 150 nm.
La charge de surface de NP, telle que déterminée par DLS, était négative et avait un potentiel zêta de -30 mV ou moins dans les NP non chargées et chargées de médicament, assurant ainsi la stabilité des NP. Le PGC-C18 hydrophobe préfère encapsuler des éléments hydrophobes, avec CQ et MQ encapsulés plus efficacement par rapport à des composés moins hydrophobes comme le nitazoxanide et la sulfadoxine.
Les MFQ-NP présentent des valeurs de concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) de 42 μg/mL pour HFL-1, 54 μg/mL pour Calu-3 et 135 μg/mL pour les cellules Vero E6. Les traitements MFQ-NP présentent une cytotoxicité réduite dans les cellules Calu-3 et Vero E6 lorsqu’ils sont administrés pendant 72 heures par rapport aux points temporels de 24 heures.
À 72 heures, les cellules Calu-3 et Vero E6 avaient des valeurs MFQ-NP IC50 de près de 206 μg/mL et 269 μg/mL, respectivement. Cela correspondait à environ 35,8 µM et 46,8 µM de MFQ chargé.
Le test a révélé des valeurs IC50 de 18,8 μM pour Calu-3 et de 19,6 μM pour les cellules Vero E6 en ce qui concerne le MFQ dans le DMSO. Ces données suggèrent que les MFQ-NP réduisent la cytotoxicité du MFQ en diminuant la libération de MFQ dans le cytosol par rapport à la cinétique de « bolus » associée au dosage de médicament libre.
Le remdesivir a efficacement inhibé l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules Vero. Cependant, les PGC-NP vides ne montrent aucun effet, tandis que les MFQ-NP ne réduisent l’infection qu’à une concentration de 100 μg/mL.
Le MFQ libre à 20 μM a réduit l’infection sans provoquer de toxicité significative. Le traitement au MFQ-NP à 100 μg/mL dans les cellules Calu-3 a considérablement réduit la proportion de cellules positives au SRAS-CoV-2 avec une forte inhibition observée pour le MFQ libre à 20 μM.
La préincubation avec des PGC-NP vides présente un impact inhibiteur mineur mais notable sur l’infection à Omicron dans la plage de 25 à 100 μg/mL. À des concentrations de 12,5 et 100 μg/mL, les MFQ-NP entravent efficacement l’infection par Omicron.
Alors que les PGC-NP déchargés n’entravent pas la réplication du SARS-CoV-2 WT-WA1, ils ont un impact notable sur les cellules Calu-3 infectées par la variante Omicron. Les effets antiviraux des MFQ-NP ont été testés contre deux variantes du SRAS-CoV-2.
La variante ancestrale WT-WA1 n’était que légèrement inhibée par les MFQ-NP, tandis que la variante Omicron était significativement réduite à certaines concentrations. Ces résultats étaient comparables à ceux notés pour le MFQ libre à des concentrations spécifiques, ce qui suggère que les MFQ-NP réduisent à la fois l’absorption et la réplication virales.
conclusion
Les résultats de l’étude décrivent un nouveau système de nanoparticules polymères composé de PGC-C18 et de petites molécules hydrophobes physiquement encapsulées dotées de propriétés antivirales. Les chercheurs pensent que les MFQ-NP pourraient être développés et testés pour leur efficacité dans la prévention ou le traitement de divers coronavirus respiratoires et que des recherches in vivo supplémentaires sont nécessaires pour explorer ce potentiel.
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*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
