Les œstrogènes cérébraux essentiels à l'activation des astrocytes et à la neuroprotection

Revue par Emily Henderson, B.Sc.1 sept 2020

Lorsque le cerveau ne reçoit pas assez d'oxygène, les œstrogènes produits par les neurones chez les hommes et les femmes hyperactivent un autre type de cellule cérébrale appelé astrocytes pour renforcer leur soutien habituel et protéger la fonction cérébrale.

Face à un faible taux d'oxygène cérébral qui peut survenir lors d'un accident vasculaire cérébral ou d'une autre lésion cérébrale, ces astrocytes, des cellules cérébrales en forme d'étoile qui aident à donner au cerveau sa forme et fournissent régulièrement du carburant et un autre soutien aux neurones, devraient devenir «hautement réactifs», la signalisation cellulaire, la libération de facteurs neuroprotecteurs et l'élimination des neurotoxines, rapportent des scientifiques dans Le Journal of Neuroscience.

Les astrocytes devraient également commencer à produire des œstrogènes protecteurs, mais ce sont les neurones qui produisent des œstrogènes qui sont essentiels à la cascade protectrice, rapportent-ils.

«Les astrocytes sont toujours là, planent et soutiennent», déclare le Dr Darrell W. Brann, neuroscientifique et titulaire de la chaire émérite Virendra B. Mahesh en neurosciences au Département de neurosciences et de médecine régénérative du Medical College of Georgia de l'Université Augusta.

« Quand quelque chose de mauvais se produit, ils sont censés passer à l'overdrive, devenir gros et insistant, mais ce travail suggère que vous devez avoir des œstrogènes neuraux pour que cela se produise », dit Brann.

Les scientifiques disent que le leur semble être le premier rapport démontrant que les œstrogènes dérivés des neurones sont essentiels à l'activation des astrocytes après une lésion ischémique comme un accident vasculaire cérébral. Ils pensent qu'en comprenant comment les œstrogènes sont contrôlés, ils débloqueront des cibles thérapeutiques pour aider un jour à réguler la protection de l'hormone dans le cerveau face à ces maladies, ainsi qu'au vieillissement potentiellement normal.

Brann et le Dr Ratna Vadlamudi, biologiste moléculaire et professeur d'obstétrique et de gynécologie à l'Université du Texas Health, San Antonio, sont co-auteurs correspondants de l'étude et co-chercheurs principaux de la subvention du National Institute of Neurological Disorders and Stroke qui ont aidé le financer.

« La caractéristique de l'activation est que les astrocytes deviennent très gros, hypertrophiques, leur volume augmente énormément », explique Brann, qui a souvent plus que doublé de taille, dit-il, bien qu'il n'ait aucune preuve qu'ils augmentent en nombre.

Pour essayer de comprendre comment les astrocytes assument ce rôle accru, ils ont éliminé l'enzyme aromatase, qui est essentielle à la production d'œstrogènes, dans les neurones du cerveau antérieur, la plus grande région du cerveau humain, dans leur modèle animal.

Ils ont découvert qu'une des façons dont les œstrogènes fabriqués par les neurones sont protecteurs dans l'ischémie est de supprimer la signalisation du facteur de croissance des fibroblastes, FGF2, qui est également fabriqué par les neurones et connu pour supprimer l'activation des astrocytes, écrivent Brann et ses collègues. Normalement, les neurones utilisent ce frein FGF2 pour empêcher la réponse des astrocytes de devenir incontrôlable.

Dans ce scénario, lorsqu'ils ont utilisé un anticorps neutralisant pour bloquer le FGF2, les astrocytes sont devenus plus actifs et les lésions neuronales ont été réduites. «L'activation des astrocytes est revenue et nous avons vu les facteurs de croissance protecteurs qu'ils produisent», dit Brann. Donner plus d'œstrogènes a produit des avantages similaires, notamment l'amélioration de la cognition après une ischémie.

Mais sans la capacité de produire de l'aromatase, et par conséquent des œstrogènes, dans les neurones mâles et femelles, ils ont constaté que l'activation des astrocytes était considérablement réduite, que les niveaux d'œstrogènes dans le cerveau étaient diminués et que les résultats comprenaient des dommages plus graves aux neurones et un dysfonctionnement cognitif après une période d'ischémie.

Quand ils ont regardé de plus près, ils ont trouvé des changements dans les voies et les gènes associés à l'activation des astrocytes, à l'inflammation cérébrale et au stress oxydatif dans les knock-out de l'aromatase.

Ils ont également vu moins de facteurs de croissance neuroprotecteurs connus, comme le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et le facteur de croissance analogue à l'insuline 1, que les astrocytes libèrent normalement à une vitesse accrue en réponse à un facteur de stress comme l'ischémie, et plus de substances suppressives comme le frein FGF2.

Les résultats sont une preuve supplémentaire qu'une diminution de l'activation des astrocytes a des conséquences fonctionnelles sur le rôle des astrocytes dans la neuroprotection, dit Brann.

«Nous savons que les œstrogènes peuvent simplement passer de l'astrocyte au neurone et aider à réguler la protection des neurones», dit-il. Il peut également aider à réguler la microglie, un autre type de cellule gliale du cerveau – les astrocytes sont également des cellules gliales – qui libère à la place des facteurs inflammatoires qui peuvent exacerber les dommages.

Les astrocytes activés aident également à éliminer le glutamate, le neurotransmetteur excitateur le plus abondant du cerveau qui aide normalement les neurones à communiquer.

Mais sans œstrogène des neurones, le transporteur de glutamate, GLT-1, qui élimine environ 90% du glutamate, est considérablement diminué et le produit chimique peut s'accumuler à des niveaux toxiques dans le cerveau et devenir une cause majeure de destruction des neurones. «Le glutamate est essentiel au fonctionnement du cerveau, mais s'il est surproduit, il est toxique pour le cerveau», dit Brann.

Lorsque tout va bien dans le cerveau, seuls les neurones semblent être une source locale d'œstrogènes, mais avec un facteur de stress comme l'ischémie, l'aromatase et l'œstrogène qu'il permet sont également connus pour augmenter considérablement dans les astrocytes, s'ils sont activés.

Nous savons que vous devez avoir une activation astrocytaire pour que l'aromatase soit activée. Nous ne voyons l'aromatase dans les astrocytes que lorsqu'ils sont activés après une blessure, après un stress. « 

Dr Darrell W. Brann, neuroscientifique, Medical College of Georgia, Augusta University

Lorsque l'aromatase augmente, c'est quand ils peuvent commencer à produire des œstrogènes, dit-il à propos des cellules de soutien en forme d'étoile. Cela ne s'est tout simplement pas produit lors de leurs KO.

Maintenant, ils veulent en savoir plus sur les raisons pour lesquelles les astrocytes ne produisent généralement pas d'aromatase et d'œstrogènes qui en résultent régulièrement, et exactement pourquoi ils le font dans l'ischémie. Ils pensent que ces réponses fourniront encore plus d'orientations pour une intervention possible, encore une fois pour les hommes et les femmes, avec des défis d'oxygène au cerveau.

Brann note qu'il existe des composés de recherche qui produisent des œstrogènes dans le cerveau, ils travailleront dans le laboratoire à l'avenir, ce qui peut être une bonne option car il existe des problèmes de santé, y compris pour le sein et l'utérus, concernant l'augmentation des œstrogènes dans tout le corps, dit Brann.

Le laboratoire de Brann a rapporté l'année dernière dans The Journal of Neuroscience que les œstrogènes dans le cerveau sont importants pour les neurones qui communiquent et créent des souvenirs et que lorsque les neurones masculins et féminins ne produisent pas d'œstrogènes, ils ont des épines et des synapses moins denses, des points de communication clés pour les neurones. À l'époque, Brann a déclaré que c'était une preuve directe que les œstrogènes dérivés des neurones sont un messager essentiel pour ces derniers.

Alors que la neuroprotection offerte dans ces études était essentiellement égale entre les hommes et les femmes – ils ont retiré les ovaires chez les femmes pour éliminer les œstrogènes périphériques de l'équation – le laboratoire de Brann et d'autres ont des preuves de différences entre les sexes dans des domaines tels que l'impact sur la mémoire.

Par exemple, ils ont trouvé un impact plus significatif chez les femmes, environ 90% contre 60%, sur la base moléculaire de la mémoire, appelée potentialisation à long terme, lorsque les neurones ne pouvaient pas produire d'œstrogènes, ce qui suggère que les œstrogènes dérivés du cerveau peuvent avoir un rôle régulateur chez les femmes, dit Brann.

Brann a également des preuves que les œstrogènes dans le cerveau jouent également un rôle permanent dans le cerveau des hommes et des femmes. «Lorsque vous avez un défi, c'est lorsque vous voyez ce rôle très clairement», dit-il.

Il n'y a aucune preuve que sans œstrogènes, les astrocytes activent les neurones qu'ils supportent généralement, mais ils ne peuvent plus fournir leur protection habituelle, note Brann. Il n'y a pas non plus de preuve que les œstrogènes produits par les neurones eux-mêmes augmentent en réponse à un faible taux d'oxygène.

Le Dr Yujiao Lu, récemment diplômé d'un doctorat en neurosciences de la Graduate School de l'UA, qui est maintenant boursier postdoctoral avec Brann, est le premier auteur de l'étude. Les collaborateurs comprennent également les Drs. Gangadhara R. Sareddy, Uday P. Pratap et Rajeshwar R Tekmal du Département d'obstétrique et de gynécologie de l'Université du Texas Health, San Antonio.

Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques représentent 87% des accidents vasculaires cérébraux, selon l'American Heart Association. Comme les taux d'œstrogènes circulants chez les femmes, les œstrogènes dérivés du cerveau diminuent également avec l'âge chez les deux sexes.