Les oligodendrocytes sont une source importante de bêta-amyloïde (Aβ) et jouent un rôle clé dans la promotion du dysfonctionnement neuronal dans la maladie d'Alzheimer (MA), selon une étude publiée le 23 juillet 2024 dans la revue en libre accès PLOS Biologie par Rikesh Rajani et Marc Aurel Busche du UK Dementia Research Institute de l'University College de Londres, et leurs collègues.
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche des millions de personnes dans le monde. L’accumulation d’Aβ – des peptides composés de 36 à 43 acides aminés – est un signe précoce et critique de la maladie. Des essais cliniques récents démontrant un ralentissement du déclin cognitif et fonctionnel chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer traitées par des anticorps anti-Aβ renforcent le rôle important de l’Aβ dans le processus de la maladie. Malgré les effets cellulaires clés de l’Aβ et son rôle essentiel dans la maladie d’Alzheimer, l’hypothèse traditionnelle selon laquelle les neurones sont la principale source d’Aβ toxique dans le cerveau n’a pas été vérifiée.
Dans l’étude, Rajani et Busche ont montré que des cellules cérébrales non neuronales appelées oligodendrocytes produisent de l’Aβ. Ils ont en outre démontré que la suppression sélective de la production d’Aβ dans les oligodendrocytes dans un modèle murin de la MA est suffisante pour sauver une hyperactivité neuronale anormale. Les résultats apportent la preuve d’un rôle essentiel de l’Aβ dérivé des oligodendrocytes dans le dysfonctionnement neuronal précoce de la MA. Collectivement, les résultats suggèrent que le ciblage de la production d’Aβ par les oligodendrocytes pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter la MA.
Selon les auteurs, le sauvetage fonctionnel est remarquable étant donné la réduction relativement modeste de la charge de plaque résultant du blocage de la production d'Aβ oligodendrocytes, tandis que le blocage de la production d'Aβ neuronale conduit à une quasi-élimination des plaques – une autre caractéristique de la maladie. Cette faible contribution des oligodendrocytes à la charge de plaque pourrait suggérer qu'un effet principal de l'Aβ dérivé des oligodendrocytes est de favoriser le dysfonctionnement neuronal.
Ces résultats, associés aux données montrant un nombre accru d’oligodendrocytes producteurs d’Aβ dans les couches corticales profondes du cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, indiquent que l’Aβ dérivée des oligodendrocytes joue un rôle essentiel dans la déficience précoce des circuits neuronaux dans la maladie d’Alzheimer, ce qui a des implications importantes sur la façon dont la maladie progresse et est traitée. Le nombre accru d’oligodendrocytes dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer soulève également la possibilité intrigante que ces cellules pourraient potentiellement compenser la production réduite d’Aβ due à la perte neuronale à mesure que la maladie progresse.
Les auteurs ajoutent : «Notre étude remet en cause la croyance de longue date selon laquelle les neurones sont la source exclusive de bêta-amyloïde dans le cerveau, l'une des principales protéines toxiques qui s'accumulent dans la maladie d'Alzheimer. En fait, nous montrons que les oligodendrocytes, les cellules myélinisantes du système nerveux central, peuvent également produire des quantités importantes de bêta-amyloïde qui altèrent la fonction neuronale, et suggérons que cibler ces cellules pourrait être une nouvelle stratégie prometteuse pour traiter la maladie d'Alzheimer.«
