La pandémie de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a profondément affecté la santé publique dans le monde, entraînant une crise socio-économique sans précédent. La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) se manifeste comme une maladie respiratoire, qui affecte de manière disproportionnée la population âgée et les personnes souffrant de comorbidités. Les patients atteints de COVID-19 sévère ont développé une insuffisance respiratoire causée par un mauvais échange gazeux et une inflammation pulmonaire massive.
Ce nouveau virus est génétiquement similaire à 79,5% au SRAS-CoV-1 et à 50% au syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Le virus SARS-CoV-2 a également utilisé le même récepteur hôte – l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) – que le SARS-CoV-1 pour entrer dans la cellule hôte en liant sa protéine S à l’ACE2. La protéine S se lie plus fortement à l’ACE2 que le SARS-CoV, bien que ces protéines 2 S aient des structures tertiaires similaires.
Le SRAS-CoV-2 active le système immunitaire de l’hôte et provoque une inflammation généralisée chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Savoir comment le virus s’engage avec le système immunitaire de l’hôte permettra le développement de stratégies thérapeutiques indispensables pour combattre le COVID-19.
Évaluation du rôle des protéines de surface du SRAS-CoV-2 dans la réponse immunitaire de l’hôte au virus
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington, aux États-Unis d’Amérique, ont récemment démontré que les protéines de surface du SRAS-CoV-2 déclenchent à elles seules l’activité cellulaire innée et la voie de signalisation de l’interféron. Ils ont montré que le pic de protéines de surface (S) et l’enveloppe (E) du SRAS-CoV-2 activent la voie clé de l’interféron de signalisation immunitaire (IFN) dans les cellules immunitaires et les cellules épithéliales indépendamment de l’infection virale et de la réplication in vitro et in vivo. Leur étude a été publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv*.
Ces protéines de surface déclenchent la génération d’espèces oxydantes réactives et l’élévation des cytokines et chimiokines sensibles à l’IFN spécifiques humaines et murines, comme ce qui se passe chez les patients sévères atteints de COVID-19. L’induction de la signalisation IFN repose sur des médiateurs de signalisation inflammatoires établis mais discordants, car l’activation induite par la protéine de surface S dépend de l’IRF3, de la TBK1 et du MYD88, tandis que celle de la protéine d’enveloppe E est largement indépendante de MYD88.
Nous montrons que ces antigènes viraux modifient individuellement l’expression des chimiokines et cytokines clés, dont beaucoup sont régulées par l’IFN, dans les lignées cellulaires humaines et murines.
De plus, ces protéines virales, en particulier la protéine E, ont déclenché une inflammation péribronchique et une vascularite pulmonaire chez des modèles murins. Enfin, les chercheurs ont montré que les infiltrats inflammatoires organisés reposent sur la signalisation IFN de type I, en particulier dans le cas des cellules épithéliales pulmonaires. Ces résultats mettent en évidence le rôle crucial des protéines de surface du SRAS-CoV-2, en particulier la protéine E moins connue et moins étudiée, dans le déclenchement de l’inflammation spécifique des cellules et leur potentiel d’intervention thérapeutique.
La protéine E du SRAS-CoV-2 induit une inflammation pulmonaire et une vascularite chez la souris. (A) Des images représentatives de coupes transversales pulmonaires de souris après administration intranasale de contrôle ou 10 pg de coupes colorées E-Trunc et S. H + E sont montrées. Les zones encadrées de gauche sont agrandies vers la droite. (B) Images représentatives des coupes transversales pulmonaires immunocolorées pour l’expression de CD45. (C) Images représentatives de coupes transversales pulmonaires axées sur les vaisseaux sanguins dans les conditions ci-dessus. Barres d’échelle représentées dans chaque image. (D) Quantification du pourcentage de lobes avec des infiltrats inflammatoires dans les poumons récoltés dans les conditions ci-dessus. (n = 3 souris par condition). (E) Images représentatives des coupes transversales pulmonaires colorées pour Isg15 par l’ARN in situ (n = 3 souris par condition). (F) Images immunofluorescentes représentatives des coupes transversales pulmonaires immunocolorées pour l’expression de GFP et CD64 3 jours après la délivrance intranasale de 10 ug de E ou de contrôle (n = 2 souris). (G) Changement de pli dans les activités du rapporteur d’IFN dans les cellules A549 avec traitées avec le contrôle, Pb à 10 µg / ml et les protéines SARS-CoV-2 (E-Trunc (i), E-pleine longueur (ii), S (iii), N (iv)) individuellement à 2 pg / ml avec du Pb à 10 pg / ml pendant 24 heures. (n = 2 expériences; 6 répliques biologiques et 9-21 techniques avec toutes les protéines). Les graphiques représentent la moyenne avec SEM. * p <0,05, ** p <0,01, **** p <0,0001 et ns indique non statistiquement significatif. Mann-Whitney utilisé pour l'analyse statistique.
Les résultats soulignent l’importance du rôle des protéines de surface du coronavirus dans le COVID-19 sévère
Le système immunitaire inné de notre corps est notre première ligne de défense essentielle pour la clairance virale tout en jouant également un rôle clé dans la pathogenèse de nombreux agents pathogènes viraux. De nombreuses études ont montré que la pathogenèse du COVID-19 est caractérisée par un état hyperinflammatoire et une réponse immunitaire incontrôlée. Les patients atteints de COVID-19 sévère subissent une «tempête de cytokines» due à la libération de niveaux élevés de médiateurs pro-inflammatoires, et cette force de cette tempête est directement proportionnelle à la charge virale et à la gravité de la maladie.
Nos observations soulignent également l’importance de l’effet direct des protéines de surface des coronavirus et ouvriront la voie à l’étude d’autres protéines de surface virales en tant que déterminants de l’interaction hôte-pathogène. »
Cette étude a montré que les antigènes viraux seuls modifiaient l’expression des chimiokines et cytokines pro-inflammatoires, y compris celles régulées par l’IFN, dans les lignées cellulaires humaines et murines. Les auteurs estiment que leur étude a des implications significatives sur la réponse immunitaire virus-hôte car ils montrent que l’activation des voies de signalisation immunitaire innées se produit indépendamment de la détection d’acide nucléique viral. Une meilleure compréhension de la réponse immunitaire aux protéines de surface virales est importante pour décoder la manière dont ce nouveau virus s’engage avec le système immunitaire de l’hôte.
Enfin, ces travaux ont de larges implications pour la réponse immunitaire pathogène-hôte; nous montrons que l’activation des voies de signalisation immunitaires innées indépendantes de la détection d’acide nucléique viral par les récepteurs de reconnaissance des pathogènes engagent l’immunité de l’hôte de la même manière que le virus infectieux complet.«
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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