Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine disent qu'ils ont découvert comment un groupe de protéines liées à la maladie de Parkinson et à la sclérose latérale amyotrophique agit comme des «gardiens» des mitochondries, de petits organites ou des sous-unités, au sein d'une cellule qui fabrique et stockent l'énergie et se trouvent dans presque toutes les plantes et les animaux.
Les résultats, résultant d'expériences avec des souris génétiquement modifiées, devraient faire progresser la compréhension du développement de la maladie de Parkinson – un trouble neurodégénératif chronique et progressif dont les causes ne sont pas clairement connues – les scientifiques disent. La plupart des experts pensent que la maladie de Parkinson est le résultat d'une combinaison de génétiques et de facteurs environnementaux.
Un résumé des expériences des chercheurs apparaît dans le numéro du 20 mars de la revue Nature.
La nouvelle recherche, financée par les National Institutes of Health, a ses racines dans les efforts précédents pour montrer comment les cellules réagissent aux stress, y compris les pressions externes telles que les faibles niveaux d'oxygène et les stress internes tels qu'un déséquilibre des nutriments.
Selon Hiromi Sesaki, Ph.D., professeur de biologie cellulaire à la Johns Hopkins University School of Medicine, qui étudie comment les mitochondries se développent, divisent et fusionnent, la taille de l'organelle ne doit être ni trop grande ni trop petite pour bien fonctionner.
Les scientifiques savent depuis longtemps que lorsque les mitochondries sont trop stressées ou sont endommagées au-delà de la réparation, ils empêchent la fusion, deviennent plus petits et se dégradent. Avec les mitochondries endommagées, les cellules ne sont pas aussi bien équipées pour faire de l'énergie. Dans le cerveau, les cellules stressées peuvent provoquer une neurodégénérescence et une neuroinflammation.
En conséquence, les cellules déploient divers moyens de protéger les mitochondries et les maintiennent à droite. Par exemple, les cellules peuvent réparer les mitochondries en les fusionnant ensemble pour maintenir leur matériau génomique et leur débit énergétique.
Les mitochondries peuvent également se diviser après la croissance pour maintenir leur taille et leur nombre ou pour séparer les pièces endommagées. Cependant, si les mitochondries deviennent trop grandes, elles empêchent la fusion, empêchant la formation de mitochondries géantes nocives, qui à leur tour gênent la dégradation efficace des mitochondries endommagées.
Selon Miho Iijima, Ph.D., également professeur de biologie cellulaire à la Johns Hopkins University School of Medicine, une façon dont les cellules réagissent aux problèmes de contrôle de la taille des mitochondries causés par le stress ou les dommages sont en activant les activités de plusieurs protéines. Deux des protéines, Parkin et Pink1, traînent autour de la membrane des mitochondries et fonctionnent comme une paire pour permettre aux mitochondries de fusionner ou de se dégrader. Des anomalies dans les gènes de Parkin et Pink1 sont associées au début de la maladie de Parkinson chez l'homme.
Une autre protéine liée à la sclérose latérale amyotrophique, OMA1, est également connue pour empêcher les mitochondries de fusionner lors du stress.
Des études antérieures sur la souris ont montré que, lorsque les conditions dans les cellules sont normales, éliminent ou «éliminant», l'un des gènes qui codent pour les protéines Parkin, Pink1 et Oma1 ne provoque aucune anomalie chez la souris ou leurs mitochondries.
Cependant, Iijima et Sesaki se demandaient ce qui arriverait aux souris et à leurs cellules si deux des trois gènes – Parkin, Pink1 et Oma1 – étaient éliminés dans des conditions physiologiques normales.
En éliminant Parkin et Oma1 ou Pink1 et Oma1, les scientifiques ont constaté que les souris à double knockout étaient petites et avaient des problèmes de mouvement, ainsi que des mitochondries surdimensionnées excessivement fusionnées dans les neurones par rapport aux souris avec des versions normales des gènes.
Cependant, si un seul gène est éliminé, les autres gènes régulent toujours la fusion mitochondriale et les souris ne montrent aucun signe d'élargissement ou de dysfonction mitochondrial.
Les scientifiques de la médecine de Johns Hopkins spéculent que la fusion mitochondriale est «double verrouillée». Parce que les mitochondries ont deux membranes, désactiver un seul des gènes peut désactiver une membrane mais pas les deux, et les mitochondries peuvent encore fusionner et rester un peu saines.
Au total, l'équipe de recherche a génétiquement conçu des souris avec 18 variations de combinaisons normales et knock-out des trois gènes, ainsi que d'autres gènes, pour étayer cette conclusion.
Travaillant en tandem, Parkin-Pink1 et OMA1 agissent en tant que gardiens des mitochondries, garantissant que les organites maintiennent leur taille et leur fonction normales. «
Miho Iijima, Ph.D., professeur de biologie cellulaire, École de médecine de l'Université Johns Hopkins
Les scientifiques ont également mesuré le principal produit de la mitochondrie: l'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). Chez toutes les souris ont étudié, ils n'ont trouvé aucune différence significative dans les niveaux d'ATP dans des échantillons de cellules cérébrales.
Pour régler cette constatation, les scientifiques ont regardé de plus près la réponse du système immunitaire par rapport aux cellules cérébrales. Ils ont constaté que lorsque les mitochondries devenaient trop grandes, leur ADN mitochondrial s'est enfui dans le cytosol, le liquide qui remplit l'espace à l'intérieur des cellules. Cela a déclenché une augmentation de la libération d'interférons, des protéines qui déclenchent une réponse inflammatoire.
Les scientifiques prévoient de faire progresser leur travail en étudiant plus précisément comment l'ADN mitochondrial s'échappe de l'organelle lorsqu'il devient trop grand. Ils veulent également identifier quels types de cellules répondent aux libérations de l'ADN mitochondrial neuronal pour induire des réponses immunitaires innées, dans le but de découvrir de nouvelles idées sur le développement de la maladie de Parkinson et peut-être de nouvelles cibles de médicaments thérapeutiques.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (R35GM144103, R35GM131768 et P20GM104320), le projet de vieillissement humain et la Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation. Sesaki est le boursier Ethan et Karen Leder CIM / HAP.
En plus de Sesaki et Iijima, d'autres scientifiques qui ont contribué à la recherche sont Tatsuya Yamada, Arisa Ikeda, Daisuke Murata, Hu Wang, Cissy Zhang, Pratik Khare, Yoshihiro Adachi, Fumiya Ito, Seth Blackshaw, Anne Le, Valina Dawson et Tod Dawson de Johns; Pedro Quirós et Carlos López-Otín de l'universidad de Oviedo en Espagne; Thomas Langer de l'Institut Max Planck en Allemagne; et David Chan du California Institute of Technology.
