Dans une étude récente publiée dans Sciencesune équipe de chercheurs des États-Unis a examiné l'impact des protéoglycanes modifiés par l'héparane-sulfate (HSPG) sur les voies associées à la maladie d'Alzheimer dans la fonction mitochondriale, l'autophagie et les liposomes en utilisant des astrocytes de souris et des cellules humaines.
Ils ont également examiné si les modulations de signalisation médiées par HSPG contrecarraient l’effet de la fonction compromise de la préséniline dans Drosophile.
Étude: La modification du sulfate d'héparane supprime les anomalies cellulaires et la perte de neurones dans le modèle de préséniline de la maladie d'Alzheimer chez la drosophileCrédit photo : PopTika/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par trois caractéristiques histopathologiques majeures : les plaques amyloïdes, les enchevêtrements neurofibrillaires et les saccules adipeux ou accumulation de lipides intracellulaires dans la glie.
La plupart des stratégies pharmaceutiques pour développer des traitements contre la maladie d’Alzheimer se sont concentrées sur ces anomalies histopathologiques, en particulier les plaques amyloïdes, et certaines ont réussi à ralentir la perte cognitive.
Cependant, d’autres déficits cellulaires sont communs à la forme familiale à début précoce de la maladie d’Alzheimer et à la forme à début tardif de la maladie, avec des variantes associées au risque identifiées grâce à des études d’association pangénomique.
Des études ont identifié des modifications dans les gènes impliqués dans le trafic membranaire, l’immunité innée et le métabolisme du cholestérol associés à la maladie d’Alzheimer.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des astrocytes de souris et des cultures de cellules humaines pour examiner l’influence des HSPG sur l’autophagie, la fonction mitochondriale et la synthèse des lipides.
Ils ont également étudié si la modulation de la signalisation médiée par HSPG avait un impact sur ces processus chez les mouches à fruits ou Drosophile, qui a contré les déficits d'un mutant PSEN1 gène.
Mutations dans le PSEN1 Le gène codant pour la protéine préséniline impliquée dans le traitement de la protéine précurseur de l'amyloïde est impliqué dans le développement de la maladie d'Alzheimer familiale ou à début précoce.
L'une des variantes des gènes de l'apolipoprotéine E, connue sous le nom de ApoE3 Christchurch s'est avéré protéger contre le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer à début précoce impliquant PSEN1 mutation.
Cette protéine variante possède un résidu de lysine modifié dans le domaine de liaison de l'héparane-sulfate, ce qui suggère que l'héparane-sulfate est impliqué dans les fonctions de l'apolipoprotéine E qui contrecarrent l'impact de la protéine préséniline compromise dans la maladie d'Alzheimer.
Les HSPG sont abondamment présentes dans la matrice extracellulaire et à la surface cellulaire et constituent des sites de liaison à divers facteurs de croissance, protéines et récepteurs de facteurs de croissance. Elles sont également essentielles à la signalisation de l'assemblage complexe et à la régulation du facteur de croissance des fibroblastes et d'autres protéines impliquées dans l'exocytose et l'endocytose.
Les HSPG modulent également diverses voies de signalisation impliquées dans la fonction mitochondriale et le trafic membranaire.
Des études antérieures ont montré que la réduction des niveaux d’activité des HSPG a amélioré le flux d’autophagie chez Drosophile, et la dysmorphologie mitochondriale supprimée et la mort cellulaire dans les modèles de la maladie de Parkinson.
Pour examiner si la synthèse de l'héparane-sulfate joue un rôle dans les événements moléculaires et cellulaires associés à la maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont effectué un profilage de séquence d'acide ribonucléique (ARN) de lignées cellulaires humaines et d'astrocytes de souris présentant des mutations de perte de fonction dans le EXT1 gène impliqué dans la polymérisation de l'héparane-sulfate et la NDST1 gène codant pour la N-désacétylase N-sulfotransférase impliquée dans l'élongation de l'héparane-sulfate.
Ils ont également étudié les gènes associés aux principaux processus, tels que le métabolisme des lipides, l’autophagie et la fonction mitochondriale, affectés par la maladie d’Alzheimer.
L'autophagie est l'un des principaux processus de trafic membranaire qui élimine les organites endommagés et les agrégats de protéines et contribue au catabolisme des lipides par la lipophagie. C'est également l'un des processus cellulaires les plus compromis dans la maladie d'Alzheimer.
La fonction mitochondriale est essentielle au trafic membranaire et au métabolisme lipidique car elle fournit de l’énergie pour l’énergétique cellulaire de l’autophagie et fournit la machinerie catabolique pour le métabolisme lipidique.
Résultats
L'étude a révélé que le rôle des HSPG dans la modulation de l'autophagie, de la fonction mitochondriale et du métabolisme lipidique était conservé Drosophiledes lignées cellulaires humaines et des astrocytes de souris.
De plus, les mutations de perte de fonction qui ont diminué la fonction de l'héparane-sulfate ont augmenté l'autophagie et la fonction mitochondriale et ont diminué la formation de gouttelettes lipidiques intracellulaires. Ces résultats ont montré que la diminution de la fonction HSPG a atténué les processus impliqués dans la maladie d'Alzheimer.
De plus, la compromission de la fonction de l'un des gènes codant pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse de l'héparane-sulfate ou pour les protéines centrales modifiées de l'héparane-sulfate a entraîné une augmentation du flux d'autophagie chez Drosophile.
D’autre part, les mutations dans le Psn gène dans Drosophilequi code pour le Drosophile protéine préséniline, flux d'autophagie réduit.
Perte de fonction du Psn gène dans Drosophile ils ont également provoqué une perte cellulaire et une apoptose dans le cerveau, et ces phénotypes ont également été contrés en diminuant l'expression des enzymes de biosynthèse de l'héparane-sulfate.
Des résultats similaires ont été observés pour les anomalies induites par Psn diminution de la fonction mitochondriale, des structures dérivées de l'autophagosome et de la formation de liposomes, qui ont été sauvées en diminuant l'activité de l'héparane-sulfate.
Conclusions
Les chercheurs ont mené des études de knockout dans des lignées cellulaires humaines, des astrocytes de souris et DrosophileIls ont découvert que la diminution de l’activité des HSPG améliore certains processus clés compromis dans la maladie d’Alzheimer à début précoce.
Les niveaux inférieurs d'autophagie et d'activité mitochondriale, ainsi que l'augmentation des gouttelettes lipidiques intracellulaires, ont été contrecarrés lorsque les gènes codant pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse de l'héparane-sulfate ont été éliminés.
Ces résultats apportent la preuve du rôle des HSPG dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer familiale.
