Le Dr Guangyu Wu dissèque le retour moléculaire qui permet à une protéine naissante de finalement trouver son chemin à la surface d'une cellule en tant que type de récepteur mature qui nous aide à goûter, sentir et même réguler notre humeur et notre immunité.
Ces récepteurs sont essentiels au fonctionnement normal du corps, de nombreuses maladies les utilisent et de nombreux médicaments les ciblent. «
Dr Guangyu Wu, pharmacologue, Département de pharmacologie et de toxicologie, Faculté de médecine de Géorgie, Université Augusta
Wu parle de récepteurs couplés aux protéines G, ou GPCR, qui, avec plus de 800 types dans le génome humain, sont la plus grande des trois classes de récepteurs de surface cellulaire impliqués dans un également grand nombre de fonctions essentielles et ciblés par au moins un tiers. des médicaments disponibles pour les problèmes courants tels que l'insuffisance cardiaque, le diabète, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer.
Il est chercheur principal sur une subvention de 1,7 million de dollars (1R35GM136397-01) de l'Institut national des sciences médicales générales pour aider à déterminer les mécanismes moléculaires qui permettent à un GPCR mature d'atteindre la surface de nos cellules, à la fois pour mieux comprendre ce processus physiologique fondamental et continu et comment optimiser l'utilisation des hormones et des médicaments que nous administrons pour cibler ces récepteurs.
Les GPCR que Wu utilise sont les récepteurs adrénergiques. Ceux-ci sont fortement exprimés sur des cellules comme les neurones ainsi que sur nos vaisseaux sanguins et nos reins, et régulent le système nerveux sympathique, qui régule la réponse de combat ou de fuite du corps, pour faire des choses comme augmenter temporairement notre fréquence cardiaque et notre tension artérielle afin que nous puissions courir de danger, et inhiber des choses comme la digestion afin que nous puissions nous concentrer sur le combat ou la fuite.
Ces récepteurs sont des cibles naturelles pour l'hormone adrénaline et le neurotransmetteur noradrénaline, mais les médicaments artificiels comme les bêta-bloquants imitent ces ligands endogènes qui se lient à ces récepteurs pour activer ou bloquer leur action.
Un point de production précoce pour fabriquer des GPCR adrénergiques et autres est le réticulum endoplasmique, qui est comme une usine de fabrication de protéines à l'intérieur de nos cellules, où, dans ce cas, de longues protéines sont fabriquées et pliées qui devraient éventuellement devenir des GPCR.
L'appareil de Golgi à proximité est comme l'usine de finition qui aide à modifier, emballer et mettre les protéines ainsi que les lipides dans le bon taxi avant leur début en tant que récepteurs à la surface cellulaire.
Alors que la protéine sort du réticulum endoplasmique, Wu a observé comment elle attrape un tour, appelé vésicule, un petit compartiment qui se déplace à l'intérieur de nos cellules.
La protéine s'arrête périodiquement pour émerger d'une vésicule, être davantage modifiée, puis demander et attraper une autre vésicule nouvellement assemblée – le trajet précédent se déplace dans le Golgi – puis continuez dans un voyage qui comprend plusieurs mouvements et peut prendre jusqu'à une heure. , Dit Wu.
Du début de la formation des protéines à la surface, cela peut prendre plus de 20 heures en tout. Le processus est ininterrompu dans notre corps, et bien que la durée de conservation exacte d'un GPCR ne soit pas connue, on sait que les récepteurs arrivent constamment à la surface de la cellule tandis que les récepteurs existants retournent à l'intérieur de la cellule pour être dégradés.
Wu a déjà des preuves du rôle essentiel de l'ufymylation, un processus corporel également en cours lorsque la petite protéine UFM1 se fixe à une autre protéine pour modifier sa fonction, et aux principaux acteurs protéiques C1orf27, GGA3 et HCR1, dans le parcours d'un GPCR.
L'une des nombreuses questions auxquelles Wu tente de répondre maintenant est de savoir comment et quand l'ufmylation et cette protéine C1orf27 influencent la formation d'un récepteur et déplacent le récepteur en herbe du réticulum endoplasmique vers l'appareil de Golgi pour un réglage fin.
Il veut également savoir ce que font HCR1 et GGA3 dans le trafic post-Golgi et comment les différents GPCR sont triés – dans ce cas α2A et α2B, tous deux récepteurs adrénergiques impliqués dans la régulation de la pression artérielle – et observe l'action intracellulaire en réel temps.
«Chaque fois que vous regardez ces deux récepteurs, vous voyez cette protéine assise avec eux», dit Wu à propos du C1orf27 clairement important. En fait, la raison pour laquelle il se concentre également sur l'ufmylation est à cause de sa relation également claire avec C1orf27, qui, selon lui, régule l'ufmylation.
Il étudie plus en détail les interactions entre la protéine naissante et C1orf27 ainsi que l'ufmylation, dont il a la preuve qu'elles sont essentielles à la capacité du futur GPCR à sortir du réticulum endoplasmique, à voyager et à mûrir.
À titre d'exemple, lorsqu'ils ont utilisé la technique d'édition génique CRISPR pour éliminer C1orf27, l'expression des récepteurs adrénergiques était significativement réduite à la surface des cellules rénales embryonnaires, tandis que les autres nombres de types de récepteurs n'étaient pas affectés. Lorsqu'ils les ont rajoutés, la population habituelle de récepteurs adrénergiques a été rétablie, dit Wu.
Plus en aval, il pense que la protéine HCR1 régule spécifiquement le récepteur α2A puis se déplace du Golgi vers la surface cellulaire, que GGA3 aide α2B à faire le voyage et que leur appariement avec ces différentes protéines aide à permettre la formation des deux récepteurs distincts mais similaires.
Wu travaille maintenant pour en savoir plus sur la façon dont le HCR1 se lie à α2A, voir si cette liaison initiale est permanente et ce qui arrive au récepteur lorsque HCR1 est MIA.
Une fois qu'il a trouvé la méthode de liaison, son laboratoire fera également des mouvements comme l'échanger contre la méthode de liaison utilisée entre GGA3 et α2B pour voir s'il existe une sorte d'interaction entre HCR1 et GGA3 qui permet la mobilité importante de ces récepteurs en développement car ils se rapprocher de leur destination.
En fait, il veut savoir si les deux ensemble permettent réellement la livraison des deux récepteurs soeurs hors du Golgi et à la surface, ou si les deux récepteurs empruntent des chemins différents – et des taxis – vers la surface pour finir seulement. cote à cote. Il surveille donc les taxis montés par les récepteurs en voie de développement, et s'ils roulent parfois ensemble ou non.
«Notre recherche est une science très, très fondamentale», ajoute Wu, qui fait partie du petit nombre de scientifiques se concentrant sur les mouvements stratégiques du développement des GPCR. « Bien sûr, l'objectif à long terme est de générer quelque chose de bon pour le traitement de la maladie. »
Les GPCR peuvent non seulement contribuer à la maladie en n'atteignant jamais la surface cellulaire, mais aussi en effectuant une sortie précoce de la surface.
Dans l'insuffisance cardiaque, par exemple, une maladie qui peut résulter d'une maladie coronarienne et d'une crise cardiaque où le cœur ne peut plus pomper suffisamment de sang et d'oxygène vers le corps, le récepteur bêta adrénergique sur les cellules cardiaques est hyper-activé au point que le les récepteurs se déplacent à l'intérieur de la cellule pour s'échapper, dit Wu. Si cela arrive à suffisamment de cellules, le cœur ne peut pas fonctionner.
Le retour du récepteur à l'intérieur de la cellule pour être recyclé ou dégradé pour des raisons comme la surstimulation ou simplement parce que son cycle de vie est terminé, est un point majeur de recherche sur ces types de récepteurs.
La source:
Collège médical de Géorgie à l'Université Augusta
