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Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en août 2020 confirme et étend les découvertes antérieures montrant qu'un type de récepteur à base de sucre sur les cellules immunitaires innées favorise l'entrée du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans d'autres cellules qui portent le récepteur viral, l'angiotensine -enzyme de conversion 2 (ACE2). Cela met en lumière la manière dont les cellules immunitaires innées interagissent précocement avec le virus pour améliorer sa capture et la propagation de l'infection. Il montre également comment cela pourrait conduire à une réponse immunitaire innée déséquilibrée et à des voies de traitement potentielles.
Sommaire
Que sont les récepteurs de la lectine de type C?
Les cellules du corps communiquent entre elles de multiples façons. Les récepteurs de la lectine de type C (CLR) sont l'un de ces moyens de signalisation, appartenant à la catégorie des récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRR). Celles-ci sont utiles lorsque des cellules immunitaires innées appelées cellules de présentation d'antigène (APC) doivent capter des modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) et lorsque la réponse immunitaire normale doit être activée. Il existe une large gamme de CLR en fonction du type de cellule, y compris Dectin-2, DC-SIGN et Langerin.
Lorsque les CLR interagissent avec leurs ligands glucidiques sur les cellules dendritiques (CD), un type important d'APC, la réponse immunitaire est soit activée, soit modulée pour permettre la tolérance. En particulier, cela se fait par la présentation de l'antigène dans les organes lymphoïdes, et secondairement par la libération de cytokines. Les CD se trouvent aux sites où les agents pathogènes entrent pour la première fois en contact avec le corps, comme les surfaces épithéliales des voies respiratoires supérieures et les alvéoles pulmonaires.
Un mécanisme d'évasion immunitaire ou même de valorisation de l'activité immunitaire au profit du pathogène est de se lier aux CLR à la surface des CD afin de faciliter leur transfert vers leur véritable récepteur hôte et l'entrée dans la cellule. Les CLR, en particulier L-SIGN (ou DC-SIGNR) ou DC-SIGN, sont bien connus pour ce rôle dans l'entrée de virus comme le VIH, le cytomégalovirus, la dengue, Ebola et le virus Zika.
Le VIH, par exemple, se lie au DC-SIGN, ce qui permet au DC d'être directement infecté mais transmet également le virus lié aux lymphocytes T, la cellule cible réelle de ce virus. Ceci est appelé infection cis et trans. Ces récepteurs augmentent également l'infection des cellules hôtes par le SRAS-CoV-1.
Protéine Spike SARS-CoV-2
Les coronavirus sont caractérisés par la présence de nombreux pics, la surface de chaque tête et tige d'épi étant recouverte de glycanes à raison de 60% à 90%, respectivement. Les glycanes sont majoritairement conservés entre les deux SRAS-CoV, en composition chimique et en position. Cela a été suggéré pour créer un bouclier glycane contre les anticorps neutralisants. Des études antérieures utilisant des simulations de dynamique moléculaire ont également indiqué que des mécanismes possibles via les glycanes de pointe peuvent moduler les interactions ACE2-virus en stabilisant le domaine de liaison au récepteur (RBD) dans la conformation ascendante.
Une autre méthode d'interaction possible est que les sucres de pointe peuvent ancrer le virus aux CLR sur les cellules hôtes puisque près de 30% sont des sucres oligomannose qui sont des ligands des CLR. Certaines mutations qui affectent la virulence de la protéine sont connues pour affecter le niveau de glycosylation du pic.
L'étude actuelle s'est concentrée sur les interactions entre le virus et ces récepteurs. Les chercheurs ont découvert que les CLR se lient à plusieurs sites sur la protéine S, et cette adhésion initiale aux cellules hôtes est essentielle pour une capture efficace, la concentration de particules virales à la surface de la cellule hôte, puis la recherche et la fixation du récepteur ACE2.
Les chercheurs expliquent: «Bien que ces récepteurs supplémentaires ne favorisent aucune étape de fusion, ils peuvent conduire à une internalisation virale par des processus endocytaires ou simplement par adhésion virale à la cellule hôte, accumulation de particules virales à la surface de la cellule et finalement engagement avec le récepteur primaire suivi par l'événement de fusion.
APC et pseudovirions
L'étude a ensuite examiné le rôle des CLR DS-DIGN et L-SIGN dans l'infection par le pseudovirion du SRAS-CoV-2. La cellule hôte utilisée était des DC dérivées de monocytes (MDDC) et des macrophages dérivés de monocytes M2 (M2-MDM), qui expriment DC-SIGN. Ils ont constaté que malgré l'infection efficace de ces cellules par les pseudovirions, la liaison n'était pas via ces CLR puisqu'elle n'était pas bloquée par des anticorps anti-DC-SIGN.
Cependant, lorsque les pseudovirions ont été incubés avec des MDDC puis placés sur des cellules Vero, une trans-infection efficace a eu lieu. Cela a été considérablement réduit par les anticorps anti-DC-SIGN.
Ensuite, ils ont testé la liaison du SARS-CoV-2 aux cellules T dépourvues de récepteurs ACE2 et donc incapables d'être directement infectées. Ils ont constaté que lorsque le pseudovirus était incubé avec un mélange de ces cellules, à la fois celles qui exprimaient et celles qui n'exprimaient pas les CLR, avec des cellules Vero, ils ont constaté que ces dernières étaient efficacement transfectées en présence des cellules T avec expression CLR. . Encore une fois, cela a été significativement réduit par les anticorps anti-DC-SIGN de 87% et 79%, respectivement.
Enfin, les chercheurs ont utilisé un sucre connu qui imite le ligand naturel de DC-SIGN. Ce composé, appelé PM26, a inhibé la liaison de DC-SIGN à la protéine de pointe. Il a également empêché 99% et 77% de la transfection des cellules Vero lors de l'incubation avec un mélange de pseudovirions et de CD prétraitées.
Affinité micromolaire
La liaison entre ces CLR et la protéine de pointe est similaire à un «effet Velcro», avec une multitude de sites de liaison plutôt qu'un seul. Cependant, L-SIGN et DC-SIGN ont tous deux des affinités micromolaires pour la protéine de pointe, ce qui se traduira par une affinité de surface stable qui est supérieure de plusieurs ordres de grandeur à la surface cellulaire. L'organisation microdomaine des CLR permet de présenter plusieurs points d'attache pour la capture virale.
En conséquence, DC-SIGN a augmenté de manière significative l'infection par les pseudovirions du SRAS-CoV-2 lorsque ces derniers ont été incubés avec des cellules portant le CLR puis sur des cellules Vero porteuses d'ACE2.
L'étude résume: «Nos travaux montrent que les DC / L-SIGN sont d'importants amplificateurs de l'infection médiée par la protéine S du SRAS-CoV-2 qui facilitent grandement la transmission virale aux cellules sensibles.» Alors que DC-SIGN se trouve dans les CD immatures dans la sous-muqueuse et dans les macrophages résidant dans les tissus, y compris les macrophages alvéolaires, L-SIGN se trouve dans les cellules alvéolaires humaines de type 2 et dans l'endothélium pulmonaire.
Implications
L'expression de CLR comme ci-dessus est modulée par l'IFN, le TGF-β et d'autres molécules anti-inflammatoires. Cependant, lorsque la liaison du ligand se produit au niveau du récepteur DC-SIGN ou L-SIGN, une réponse immunitaire se produit avec la libération de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-6. On a constaté que cela contribuait à la tempête de cytokines observée dans le COVID-19 grave avec sa terminaison souvent fatale. Le SARS-CoV-2 peut également empêcher la production d'interférons de type I et de type III et ainsi réguler à la hausse l'expression de ces CLR.
Cette étude souligne l'importance de développer des antagonistes DC-SIGN et L-SIGN pour réduire la gravité de l'infection en inhibant leur activité ou expression, tout comme le fait le PM26. Cela peut non seulement lier la lectine, mais également améliorer son internalisation, réduisant le nombre de CLR disponibles pour que le virus le lie et transfecte les cellules sensibles. Cela pourrait également induire une réponse pro-inflammatoire lors de la liaison à DC-SIGN, ce qui pourrait aider à réduire la gravité de l'infection. C'est donc un domaine de recherche prometteur.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
