Les scientifiques de Northwestern Medicine ont caractérisé plusieurs variantes du gène GRIK2 qui causent un trouble neurodéveloppemental non syndromique (NDD), selon une étude publiée dans le Journal américain de génétique humaine.
Ces résultats ajoutent deux nouvelles variantes génétiques à une liste croissante de mutations des récepteurs du glutamate qui peuvent provoquer des troubles du développement neurologique, selon Geoffrey Swanson, PhD, professeur de pharmacologie et auteur principal de l’étude.
Lorsque de nouvelles variantes sont signalées, elles sont incorporées dans des analyses bioinformatiques. C’est comme un effet boule de neige – plus il y a de variantes signalées, plus il y a de chances qu’elles soient détectées chez de nouveaux patients. »
Geoffrey Swanson, PhD, professeur de pharmacologie, Northwestern Medicine
GRIK2 code pour un membre d’une famille de récepteurs kainate (KAR), qui sont des canaux ioniques glutamate-dépendants qui aident à maintenir l’équilibre excitateur et inhibiteur dans le cerveau. Des recherches antérieures ont montré que les mutations de perte de fonction bi-alléliques dans GRIK2 peut causer le NDD, mais on en savait peu sur les variantes mono-alléliques et leur relation avec les troubles du développement neurologique.
Dans la présente étude, les enquêteurs ont rapporté 11 personnes atteintes de de novo, mutations mono-alléliques dans GRIK2. Six personnes avaient une variante précédemment signalée – une mutation ponctuelle de la guanine à l’adénine – et cinq personnes avaient des variantes apparentées mais nouvelles.
Il est important de noter que les phénotypes des patients étaient similaires parmi les individus présentant des variantes identiques, mais présentaient des différences substantielles par rapport aux patients présentant des variantes distinctes. Par exemple, certains patients atteints de la variante nouvellement découverte présentaient ce qui semblait être un début de neurodégénérescence, mis en évidence par des anomalies de la substance blanche qui se sont intensifiées avec le temps. Ces variantes, bien que proches en distance génétique, peuvent avoir un impact substantiel sur la gravité ou le caractère du NDD, selon Swanson.
« Ces différences subtiles peuvent vraiment avoir une conséquence énorme sur les résultats des enfants », a déclaré Swanson.
Caractériser les variantes spécifiques et leurs phénotypes est précieux, car ces résultats seront ajoutés aux bases de données pour les maladies génétiques rares, selon les auteurs. Cela peut aider les cliniciens et les familles à comprendre l’état de leur enfant et la trajectoire possible.
« Ces bases de données sont importantes pour que les neurologues du monde entier puissent comparer les notes sur les patients, ce à quoi les parents peuvent s’attendre et les traitements possibles s’ils deviennent disponibles », a déclaré Swanson.
À l’avenir, Swanson a déclaré qu’il espère explorer davantage GRIK2 variantes qui pourraient causer le NDD, et créer des plates-formes pour mieux étudier les circuits neuronaux complexes que ces mutations affectent.
« Afin de vraiment comprendre ce qui se passe au niveau des synapses ou des circuits, nous devons modéliser ces circuits et voir comment GRIK2 affecte des systèmes tels que l’excitabilité neuronale », a déclaré Swanson.
