Chaque jour, votre pancréas produit environ une tasse de sucs digestifs, un mélange de molécules qui peuvent décomposer les aliments que vous mangez. Mais si ces molécules puissantes s’activent avant de se rendre dans l’intestin, elles peuvent endommager le pancréas lui-même, digérer les cellules mêmes qui les ont créées, entraînant l’inflammation douloureuse connue sous le nom de pancréatite et prédisposant une personne au cancer du pancréas.
Maintenant, les scientifiques de Salk rapportent dans le journal Gastro-entérologie le 21 avril 2022 qu’une protéine connue sous le nom de récepteur gamma lié aux œstrogènes (ERR ɣ) est essentielle pour prévenir l’auto-digestion pancréatique chez la souris. De plus, ils ont découvert que les personnes atteintes de pancréatite ont des niveaux inférieurs d’ERR ɣ dans les cellules affectées par cette inflammation.
Ces résultats suggèrent que de nouvelles thérapies visant à réguler l’activité de l’ERR ɣ pourraient aider à prévenir ou à traiter la pancréatite et le cancer du pancréas.
« Notre découverte fournit de nouvelles informations à la fois sur la biologie de base du fonctionnement des cellules du pancréas et sur ce qui pourrait conduire à la pancréatite et au cancer du pancréas », déclare le professeur Ronald Evans, directeur du laboratoire d’expression génique de Salk, titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale, et co-auteur principal de l’étude.
Le pancréas abrite deux principaux types de cellules aux fonctions distinctes : les cellules bêta qui libèrent de l’insuline pour contrôler la glycémie et les cellules acineuses qui produisent les sucs digestifs. Evans et ses collègues ont découvert précédemment que l’ERR ɣ aide les cellules bêta pancréatiques à libérer de l’insuline et pourrait être utile comme traitement du diabète. Dans des études de suivi, l’équipe a également découvert que des souris dépourvues d’ERR ɣ développaient une pancréatite sévère.
Pour comprendre le rôle de l’ERR ɣ dans les cellules acineuses pancréatiques, les chercheurs ont comparé des souris, ainsi que des cellules isolées, avec et sans la protéine. Ils ont découvert que l’ERR ɣ est nécessaire au fonctionnement des mitochondries des cellules acineuses, des organites qui génèrent de l’énergie.
« Les mitochondries sont connues pour être la principale source d’énergie des cellules acineuses depuis les années 1960, mais le facteur qui contrôle ce programme de production d’énergie vitale dans les cellules acineuses est un mystère de longue date », déclare le co-auteur principal Jae Myoung Suh de le Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), en Corée du Sud.
Sans ERR ɣ, les cellules acineuses ont non seulement une régulation énergétique dérégulée mais, par conséquent, activent de manière incorrecte les enzymes digestives pour démarrer l’auto-digestion.
« Les mitochondries de ces cellules doivent être particulièrement robustes », explique le scientifique Michael Downes, co-auteur des nouveaux travaux. « Si les choses tournent mal, ces enzymes digestives sont activées, puis l’auto-digestion du pancréas commence. »
Le groupe a montré que non seulement l’auto-digestion des cellules acineuses pancréatiques commençait en l’absence d’ERR ɣ, mais aussi les changements cellulaires qui indiquent un cancer pancréatique précoce.
Les chercheurs se sont ensuite tournés vers les données de patients atteints de pancréatite pour déterminer si les résultats de la souris et du laboratoire sont pertinents pour la maladie humaine. Ils ont comparé les biopsies de pancréatite avec celles prélevées sur des cellules pancréatiques normales, y compris des sections saines du pancréas chez les mêmes patients. Les cellules touchées par la pancréatite, ont-ils découvert, avaient des niveaux inférieurs d’ERR ɣ.
« Nous avons examiné les données de plusieurs sites et groupes de patients différents et avons constaté que l’ERR ɣ diminuait de manière très constante avec la pancréatite », déclare le co-premier auteur Tae Gyu Oh, analyste en bioinformatique chez Salk.
Oh et ses collègues ont ensuite montré que les niveaux de 83 autres gènes, dont beaucoup sont directement régulés par ERR ɣ, étaient également modifiés dans les échantillons de pancréatite. De plus, lorsqu’ils ont parcouru les données de deux grandes études comparant l’expression des gènes chez l’homme, ils ont découvert que certains de ces 83 gènes sont associés à des types rares de pancréatite héréditaire et de cancer du pancréas.
« Le fait que cela soit lié aux patients atteints de pancréatite chronique suggère que l’ERR ɣ est cliniquement pertinent et pourrait constituer une bonne cible médicamenteuse à l’avenir », déclare Evans.
Les chercheurs prévoient de futures études pour examiner en profondeur les changements précancéreux entraînés par la dérégulation de l’ERR ɣ et la pancréatite, ainsi que la manière dont les médicaments pourraient aider à augmenter l’ERR ɣ pour prévenir ou traiter les maladies pancréatiques.
