Le gène p53 est l’un des plus importants du génome humain : le seul rôle de la protéine p53 que code ce gène est de détecter quand une tumeur se forme et de la tuer. Alors que le gène a été découvert il y a plus de quatre décennies, les chercheurs n’ont jusqu’à présent pas réussi à déterminer exactement comment il fonctionne. Or, dans une étude récente publiée dans Découverte du cancer, un journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer, les chercheurs de l’Institut Wistar ont découvert un mécanisme clé sur la façon dont p53 supprime les tumeurs. En utilisant une variante génétique de p53 et en comparant ce que cette variante n’a pas réussi à accomplir avec ce que le gène p53 « de type sauvage » sain pouvait faire, les chercheurs ont découvert le mécanisme par lequel p53 déclenche la fonction immunitaire qui, à son tour, tue la tumeur.
Le changement de paradigme est que, au lieu de demander « que fait p53 », nous avons pu utiliser une variante génétique moins fonctionnelle mais prédisposant au cancer chez les Afro-Américains pour nous dire « qu’est-ce que p53 ne fait pas quand il ne supprime pas le cancer ? ‘ »
Maureen E. Murphy, Ph.D., auteure principale de l’article et directrice adjointe du Ellen and Ronald Caplan Cancer Center et professeure Ira Brind et chef de programme du programme d’oncogenèse moléculaire et cellulaire à l’Institut Wistar
Quatre millions et demi de personnes aux États-Unis possèdent des mutations héréditaires ou germinales de p53, ce qui augmente leur risque de cancer. Un petit sous-ensemble de ces personnes ont une mutation qui conduit au syndrome de Li Fraumeni, qui se traduit par le développement de multiples tumeurs toutes les quelques années, à partir de l’enfance. D’autres avec différentes mutations de p53 possèdent ce qu’on appelle des hypomorphes : une variante de gène ayant un effet similaire mais plus faible que le gène normal ou de type sauvage correspondant. Ces personnes développent également un cancer, mais le leur est moins agressif et ils le développent plus tard dans la vie.
Murphy et son équipe ont décidé d’apprendre comment p53 supprime les tumeurs en explorant comment un hypomorphe particulier ne parvient pas à les supprimer. Les chercheurs ont choisi une variante spécifique à l’Afrique appelée Y107H en raison du fait que les Afro-Américains ont le plus grand fardeau de cancer de tous les groupes ethniques au monde. Leur première hypothèse était qu’ils pourraient utiliser l’hypomorphe pour trouver quels gènes « en aval » ; quel p53 s’activerait normalement ; sont essentiels pour supprimer les tumeurs. Leur deuxième hypothèse était qu’ils pourraient alors rechercher des médicaments qui tueraient les tumeurs hypomorphes : le groupe de Murphy a pu atteindre les deux objectifs.
Les chercheurs ont commencé par utiliser l’ingénierie CRISPR pour créer un modèle murin de leur hypomorphe Y107H spécifique à l’Afrique. Comme prévu, les souris avec Y107H ont développé de nombreuses formes de cancer et, comme les humains qui possèdent cette variante, elles ont commencé à développer un cancer à «l’âge moyen» (c’est-à-dire après 12 à 14 mois d’une durée de vie moyenne de deux ans).
Ensuite, les chercheurs ont créé des lignées cellulaires tumorales avec leur hypomorphe Y107H, ainsi que des lignées cellulaires avec un hypomorphe trouvé dans les populations juives ashkénazes, appelé G334R. Ils ont ensuite comparé les gènes activés par p53 normal ou de type sauvage (pour supprimer la tumeur) mais non activés par les deux hypomorphes (qui n’ont pas réussi à supprimer la tumeur). Le gène qui remplissait ces conditions était PADI4. Pour confirmer, ils ont vérifié dix autres hypomorphes – ; aucune de ces variantes n’a activé PADI4 non plus.
« C’est comme s’il s’agissait du gène cible clé de p53 qui, chaque fois que vous avez une variante génétique qui vous prédispose au cancer, ne peut pas activer ce gène », a déclaré Murphy. Elle a ajouté qu’il était logique que PADI4 soit impliqué, car ce gène aide le système immunitaire à reconnaître les tumeurs. Pour ce faire, il modifie les composants des protéines tumorales afin qu’ils deviennent de la citrulline, qui est un acide aminé non naturel. Lorsque le système immunitaire reconnaît la citrulline comme un corps étranger, il attaque.
« Essentiellement, lorsqu’une cellule tumorale passe d’une cellule à deux et qu’elle n’est pas censée le faire, p53 est alarmé, il allume PADI4, et PADI4 dit: » Système immunitaire, tu ferais mieux de venir me chercher « », a déclaré Murphy.
Les dernières étapes de la recherche de Murphy sont allées au-delà de la recherche fondamentale et visaient à aider les patients atteints de cancer. Tout d’abord, les chercheurs ont utilisé l’installation de criblage moléculaire et d’expression des protéines de Wistar pour identifier les médicaments qui seraient efficaces contre les tumeurs avec l’hypomorphe Y107H tout en épargnant les tumeurs avec p53 de type sauvage. Ensuite, ils ont cherché un moyen de prédire quels patients répondraient à l’immunothérapie et lesquels ne le feraient pas. Normalement, pour ce faire, ils auraient besoin de beaucoup plus d’échantillons de tissus humains d’Afro-Américains qu’ils n’en avaient. Au lieu de cela, ils se sont tournés vers l’apprentissage automatique.
« Entrez Noam Auslander, Ph.D., qui est un brillant spécialiste de l’intelligence artificielle en apprentissage automatique ici chez Wistar », a déclaré Murphy. « Elle a dit : ‘Laissez-moi trouver les gènes que p53 et PADI4 contrôlent ensemble en utilisant des approches bioinformatiques et créer une signature génétique.' »
Pour ce faire, Auslander a analysé 60 000 tumeurs dans la base de données TCGA et identifié cinq gènes qui étaient corégulés ensemble par p53 de type sauvage et PADI4 et que l’hypomorphe Y107H ne pouvait pas activer. Après une analyse plus approfondie, elle a découvert que cette signature à cinq gènes prédisait la survie au cancer, l’infiltration immunitaire dans la tumeur et qui répondrait à l’immunothérapie.
Murphy pense que l’identification de cette signature génétique par l’apprentissage automatique a fait passer l’article de son équipe d’une percée scientifique à un changement médical. « Nous avons non seulement dit que nous avons un gène cible p53 important, mais nous avons également une importante signature à cinq gènes qui nous dira en fait qui répondra à l’immunothérapie et qui ne le fera pas, et p53 est au cœur de cette signature. . »
Elle pense également que cette recherche n’aurait pu être effectuée que dans une institution comme Wistar, car la collaboration était si cruciale. « Si vous regardez les auteurs à ce sujet, j’ai des immunologistes qui ont fait de l’immunologie ; j’ai des personnes en apprentissage automatique qui ont fait de la bioinformatique ; et j’ai des personnes chargées du dépistage des drogues qui ont fait les écrans composés », a déclaré Murphy.
« Wistar est juste un endroit passionnant où tout le monde ici dit: » Voici comment je peux aider votre recherche. Cela fait toute la différence. »
