Nos génomes fournissent les instructions nécessaires à une croissance et un développement appropriés. Des millions de commutateurs génomiques, appelés activateurs, contrôlent l’emplacement et le moment de l’expression des gènes, ce qui garantit que les bonnes protéines sont produites dans les bonnes cellules, au bon moment, tout au long de notre vie. Une nouvelle recherche du laboratoire du professeur adjoint Emma Farley de l’Université de Californie à San Diego montre comment nous pouvons désormais prédire quelles modifications d’une seule paire de bases dans l’ADN de notre génome modifieront ces instructions et perturberont le développement, provoquant des chiffres et des cœurs supplémentaires.
Nous disposons désormais de séquences génomiques pour plus d’un demi-million de personnes, et ce n’est pas fini. Ces génomes détiennent la clé de la façon dont chacun de nous devient et la promesse d’atteindre une médecine de précision adaptée à la constitution génétique de chaque individu. Pourtant, nous ne pouvons pas tirer pleinement parti de ces ensembles de données car nous ne comprenons pas un aspect essentiel du génome : les activateurs, qui agissent comme des commutateurs pour contrôler quand et où nos gènes sont exprimés sous forme de protéines. La plupart des variantes ou mutations génétiques responsables de maladies se trouvent dans ces amplificateurs. Un défi central a été de déterminer quels changements de séquence au sein des activateurs sont importants et lesquels ne le sont pas. Jusqu’à présent, identifier de telles variantes causales amélioratrices revenait à chercher une aiguille dans une botte de foin.
Publication dans la revue Nature, le laboratoire Farley a relevé ce défi en parvenant à prédire quels changements apportés aux amplificateurs entraîneraient des changements dans l’expression des gènes sur des milliers d’amplificateurs et de types de cellules. Cette capacité à prédire les variantes causales des activateurs repose sur une compréhension approfondie du fonctionnement des activateurs. Les chercheurs ont montré que les activateurs activent l’expression des gènes en se liant très faiblement aux protéines appelées facteurs de transcription. Le respect de cette règle garantit que les activateurs activent l’expression des gènes, et donc la production de protéines, au bon niveau, au bon endroit et au bon moment. Le laboratoire Farley a découvert que des modifications d’une seule lettre dans notre génome renforcer l’interaction d’un activateur avec un facteur de transcription amène les activateurs à activer l’expression des gènes de manière inappropriée et à produire des protéines au mauvais niveau, au mauvais moment et/ou au mauvais endroit. Par conséquent, ces changements d’une seule lettre dans l’ADN activateur de notre génome ont des effets dramatiques sur les instructions génétiques, conduisant à des doigts supplémentaires chez les souris et les humains.
Le laboratoire Farley a identifié trois familles humaines dans lesquelles de telles mutations provoquent des doigts supplémentaires et a pu prédire quelles mutations entraîneraient encore plus de doigts et des anomalies plus graves des membres. Leur capacité à prédire quelles variantes d’amplificateurs modifieront les instructions génomiques ne se limite pas aux membres et se généralise à des milliers d’amplificateurs à travers les types et espèces de cellules. Dans une étude complémentaire publiée dans Cellule de développementle laboratoire Farley a montré que chez les animaux marins connus sous le nom d’ascidies, des changements d’une seule lettre qui renforcent les stimulateurs cardiaques ont conduit au développement d’un deuxième cœur battant.
L’identification des variantes amélioratrices qui modifient les instructions de développement codées dans un génome est essentielle pour exploiter tout le potentiel des données génomiques pour améliorer la santé humaine et atteindre les objectifs de la médecine de précision. Sur des milliers d’amplificateurs, le laboratoire Farley a découvert que la recherche de modifications des paires de bases d’ADN qui rendent les amplificateurs plus forts permettait (jusqu’à) de multiplier par sept leur capacité à trouver des variantes d’amplificateurs causals.
Notre étude illustre une vulnérabilité clé de nos génomes : les modifications d’une seule paire de bases qui obligent les facteurs de transcription à se lier à un activateur encore légèrement plus fort peuvent provoquer des défauts de développement. Profiter de ces connaissances nous permettra de mieux prédire quelles variantes activatrices sont à l’origine de la maladie afin d’exploiter le plein potentiel de nos génomes pour une meilleure santé humaine. »
Emma Farley, membre du corps professoral, départements de médecine (École de médecine) et de biologie moléculaire (École des sciences biologiques), Université de Californie à San Diego
Farley est récipiendaire du New Innovator Award et du National Science Foundation CAREER Award, qui ont financé ce travail. Pour le Nature Dans cet article, les premiers auteurs de ce travail sont deux étudiants diplômés de l’UC San Diego, Fabian Lim (sciences biologiques) et Joe Solvason (bioinformatique et biologie des systèmes), ainsi que la chercheuse postdoctorale Geneviève Ryan. Ils ont été soutenus par les membres du laboratoire Farley : Sophia Le, Granton Jindal, Paige Steffen et Simran Jandu.
Le Cellule de développement L’article a été rédigé par le postdoc Granton Jindal, les étudiants diplômés Alexis Bantle (sciences biologiques) et Joe Solvason (bioinformatique et biologie des systèmes), Jessica Grudzien, Agnieszka D’Antonio-Chronowska, Fabian Lim, Sophia Le, Benjamin Song, Michelle Ragsac, Adam Klie. , Reid Larsen Kelly Frazer et Emma Farley.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health (DP2HG010013, T32HL007444, T32GM127235, T32GM133351, T32GM008666 et U01HL107442), la National Science Foundation (2239957, CMMI1728497), l’American Heart Association (18POST34030077), le chancelier de l’UC San Diego. s Research Excellence Scholars Program et California Institute pour la médecine régénérative (CIRM GC1R-06673-B).
