En étudiant un type mortel de cancer du sein appelé triple négatif, les scientifiques de Johns Hopkins Medicine affirment avoir identifié des différences moléculaires clés entre les cellules cancéreuses qui s’accrochent à une tumeur initiale et celles qui s’aventurent pour former des tumeurs distantes.
La recherche, utilisant des modèles de souris et des tissus humains, pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements ciblant ces variations moléculaires.
Un rapport sur les résultats est publié le 3 août dans Science médecine translationnelle.
« Nous avons depuis longtemps besoin de nouvelles cibles de traitement et d’options pour les cancers du sein triple négatifs », déclare Andrew Ewald, Ph.D., professeur Virginia DeAcetis en recherche fondamentale sur le cancer et directeur du département de biologie cellulaire à la Johns Hopkins University School of Medicine et co-responsable du programme Cancer Invasion and Metastasis au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. « Ces cancers réapparaissent souvent dans les trois ans suivant le diagnostic, et les traitements utilisés pour d’autres cancers du sein ne fonctionnent généralement pas pour le triple négatif. »
On estime que 10 à 20 % des 280 000 cancers du sein diagnostiqués aux États-Unis chaque année sont triples négatifs, et le taux est plus élevé chez les femmes afro-américaines, qui sont deux fois plus susceptibles que les autres de souffrir de cette forme de la maladie.
La nature létale de ce type de cancer est marquée par le fait que ses cellules manquent de drapeaux moléculaires à sa surface qui se connectent aux hormones œstrogène et progestérone et à une protéine favorisant la croissance du cancer appelée Her2-neu. De nombreuses thérapies actuelles contre le cancer du sein fonctionnent en ciblant ces drapeaux, ce qui les rend peu utiles aux personnes atteintes de tumeurs triples négatives.
Pour l’étude actuelle, l’équipe de recherche a examiné les différences moléculaires entre les sites initiaux ou primaires de cancer du sein triple négatif et les zones où il s’est propagé, ou les sites métastatiques, parmi trois types de cellules différents : les modèles de souris, les cancers humains implantés chez la souris et les échantillons de tissus primaires et métastatiques prélevés sur huit patients traités à l’hôpital Johns Hopkins.
Les chercheurs ont utilisé une combinaison d’apprentissage automatique, d’imagerie cellulaire et d’analyse biochimique pour identifier les différences dans les modèles d’expression génétique des tumeurs initiales et métastatiques.
La mauvaise nouvelle de notre étude est que les cellules des sites métastatiques sont super optimisées pour la migration et la résistance au traitement. La bonne nouvelle est que nous avons identifié plusieurs protéines appelées facteurs de transcription dont ces cellules ont besoin pour relever les défis de la migration et de la prospérité sur les sites métastatiques, et nous pourrions être en mesure de concevoir de nouvelles thérapies qui ciblent ces facteurs de transcription. »
Andrew Ewald, Ph.D., professeur Virginia DeAcetis en recherche fondamentale sur le cancer et directeur du département de biologie cellulaire à la Johns Hopkins University School of Medicine
Plus précisément, la chercheuse postdoctorale Ewald et Johns Hopkins, Eloïse Grasset, Ph.D., et d’autres membres de l’équipe de recherche ont découvert plusieurs propriétés uniques dans les cellules de souris conçues pour avoir la version souris des cancers du sein triple négatifs et des souris implantées avec des tumeurs. de personnes atteintes d’un cancer du sein triple négatif.
Les scientifiques ont découvert que lorsque les cellules cancéreuses du sein triple négatives envahissent d’autres tissus sur leur chemin vers une autre partie du corps, elles acquièrent deux propriétés cellulaires : un meilleur mouvement et une meilleure survie.
Pour ce faire, les cellules cancéreuses du sein acquièrent une protéine du squelette cellulaire appelée vimentine, qui améliore la capacité de migration des cellules dites mésenchymateuses, un type de cellule généralement présent dans les os et la moelle osseuse qui se déplace et fabrique de nouvelles cellules.
Les cellules cancéreuses du sein triple négatives bénéficient également d’avantages de survie en produisant une protéine appelée E-cadhérine, généralement présente dans les cellules épithéliales qui tapissent les conduits et les revêtements des organes et se renouvellent fréquemment.
Lorsque les cellules cancéreuses du sein triple négatives acquièrent de telles qualités de survie et de migration, les scientifiques classent leur état cellulaire comme des cellules mésenchymateuses épithéliales hybrides (EMT).
Pour examiner de plus près les molécules impliquées dans les états hybrides EMT, les scientifiques ont sollicité l’aide d’Elana Fertig, Ph.D., directrice de division et directrice associée des sciences quantitatives et codirectrice de l’Institut de convergence du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, pour suivre les modèles moléculaires de cellules individuelles dans des essais cellulaires qui modélisent l’invasion de la tumeur primaire et la formation d’une colonie dans un site métastatique.
L’équipe de calcul de Fertig a utilisé des techniques d’apprentissage automatique pour trouver des modèles parmi l’expression de l’ARN de chaque cellule, un cousin de l’ADN impliqué dans la production de protéines. Les scientifiques ont découvert que la plupart des cellules métastatiques se transformaient en un état EMT hybride plus mobile et plus résistant. L’équipe d’Ewald a ensuite validé ces états dans des échantillons de huit patients atteints de tumeurs triples négatives, en examinant à la fois les tumeurs primaires et les tissus des sites métastatiques des mêmes patients.
Au niveau moléculaire, les cellules les plus métastatiques ont produit cinq protéines appelées facteurs de transcription (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 et Ovol1) qui favorisent la fabrication de protéines impliquées soit dans l’invasion des cellules cancéreuses, soit dans la formation de colonies.
« Les différences moléculaires entre les tumeurs métastatiques et primaires sont probablement la raison pour laquelle les cellules tumorales métastatiques sont si résistantes aux traitements actuels », explique Ewald.
Son équipe étudie les moyens de bloquer les gènes des facteurs de transcription ou leurs protéines résultantes pour stopper la croissance du cancer métastatique ainsi que si les mêmes changements moléculaires et cellulaires se produisent dans d’autres cancers, tels que ceux du côlon, des glandes surrénales, de l’estomac et des petits intestin.
