Malgré les progrès réalisés dans le traitement de l’hypercholestérolémie, les maladies cardiaques restent la principale cause de décès aux États-Unis. Des scientifiques du Medical College of Wisconsin (MCW) étudient le rôle d’une forme de cholestérol appelée lipoprotéine de très basse densité. conduire à de nouvelles options de traitement à l’avenir.
L’équipe de recherche est dirigée par Ze Zheng, MBBS, PhD, professeur adjoint de médecine (endocrinologie et médecine moléculaire) MCW ; co-responsable du programme d’athérosclérose, de thrombose et de biologie vasculaire du MCW Cardiovascular Center ; et chercheur associé au Versiti Blood Research Institute. Les conclusions de l’équipe ont été récemment publiées dans Scienceoù le Dr Zheng a été l’auteur principal de l’article.
François Poulletier de la Salle a réussi à isoler pour la première fois le cholestérol d’un calcul biliaire en 1769, alors que ses pairs pensaient que le sang ne contenait qu’une seule protéine et aucune graisse. Les scientifiques ont travaillé dur pour définir sa formule et sa forme moléculaire, et mieux comprendre son lien avec l’accumulation de plaque dans les vaisseaux sanguins et le développement de maladies cardiaques. La première statine a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 1987 pour traiter les patients présentant un taux de cholestérol élevé et réduire leur risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. En 2015, la FDA a approuvé un nouveau type de médicament, appelé inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9, pour offrir aux cardiologues un autre outil pour les patients dont le taux de cholestérol est encore trop élevé après un traitement aux statines seules.
Pourtant, les maladies cardiaques restent la principale cause de décès aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention, et les accidents vasculaires cérébraux continuent d’être un problème majeur en tant que cinquième cause de décès. Un essai clinique mené auprès de patients prenant des inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 a démontré un bénéfice, tout en révélant également une opportunité d’amélioration puisque la réduction du risque absolu était considérée comme modeste à 1,5 %.
Il est clair qu’il se passe bien plus que ce que les statines et ces nouveaux médicaments inhibiteurs peuvent contrôler. Davantage de traitements sont nécessaires, et pour les obtenir, nous devons en savoir plus sur les autres sources de risque de maladie cardiaque, en particulier les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. »
Dr Ze Zheng, MBBS, PhD, professeur adjoint de médecine MCW (endocrinologie et médecine moléculaire) ; co-responsable du programme d’athérosclérose, de thrombose et de biologie vasculaire du MCW Cardiovascular Center
Plusieurs formes de cholestérol circulent dans notre sang. Le type communément appelé « mauvais cholestérol » est porté par une protéine appelée apolipoprotéine B (apoB) qui forme des particules bien structurées avec des lipides et des protéines. Ces particules servent de véhicules stables pour le transport des lipides tels que le cholestérol dans la circulation sanguine. Ces particules riches en lipides comprennent principalement des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et des lipoprotéines de basse densité (LDL). Les médicaments actuels pour abaisser le cholestérol réduisent les niveaux de LDL. Bien que des preuves substantielles montrent qu’il est important de contrôler les LDL, elles ne constituent pas le seul facteur de risque de maladie cardiaque. En fait, les autres lipoprotéines du même groupe que les LDL ne sont pas beaucoup réduites avec les traitements disponibles. Le Dr Zheng et son équipe étudient comment réduire les niveaux d’autres membres de cette famille de lipoprotéines, en particulier les VLDL.
« Grâce à mon expérience dans le métabolisme des lipides, je me suis retrouvé à vérifier systématiquement les niveaux de lipides, même lors d’études sur la lyse des caillots sanguins et sur la manière dont une altération de la capacité du corps à éliminer les caillots sanguins affecte le risque de blocage des vaisseaux sanguins », ajoute le Dr Zheng. « J’étais naturellement curieux à ce sujet et j’ai remarqué qu’une protéine que j’étudiais pouvait avoir un effet sur la quantité de cholestérol en circulation. »
Dans le cadre de recherches antérieures, le Dr Zheng a contribué à définir une nouvelle source cellulaire de cette protéine, l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), et son rôle dans la destruction des caillots sanguins et la prévention des blocages des vaisseaux sanguins. Pour comprendre son influence potentielle sur les taux de cholestérol, son équipe a utilisé une technique d’édition génétique pour empêcher les cellules hépatiques de produire du tPA chez des souris sujettes à la formation de plaques dans les vaisseaux sanguins. Les scientifiques ont découvert que les souris développaient une augmentation du taux de lipoprotéine-cholestérol dans cette expérience, puis ont validé les résultats dans des études de suivi utilisant des cellules hépatiques humaines et un type de cellules hépatiques de rat connues pour produire des VLDL d’une manière similaire aux cellules hépatiques humaines. Grâce à ces résultats expérimentaux et à d’autres publiés dans Science en septembre 2023, le Dr Zheng et son équipe ont démontré le rôle nouveau et important du tPA hépatique dans l’influence du taux de cholestérol sanguin tout en soulignant un lien significatif entre le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins.
« Après avoir défini ce nouveau rôle du tPA, nous avons porté notre attention sur la manière dont il modifie le taux de cholestérol sanguin », note Wen Dai, MD, chercheur scientifique au Versiti Blood Research Institute.
Le foie contribue à la majorité des « mauvaises » lipoprotéines apoB en produisant des VLDL. L’équipe s’est concentrée sur l’impact du tPA sur le processus d’assemblage des VLDL dans le foie, et comment. La protéine de transfert des triglycérides microsomiques (MTP) est nécessaire à l’assemblage des VLDL en raison de son rôle de transport des lipides vers l’apoB. Les scientifiques ont déterminé que le tPA se lie à la protéine apoB au même endroit que le MTP. Plus le tPA est présent, moins MTP a la possibilité de se connecter à l’apoB et de catalyser la création de nouveaux VLDL. Si MTP est le quarterback qui essaie de passer un ballon de football à cholestérol à un récepteur apoB ouvert, alors tPA est le cornerback qui interrompt le jeu.
« Sur la base de nos recherches antérieures, nous savions qu’il était également essentiel d’examiner l’inhibiteur principal du tPA », explique le Dr Zheng.
L’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1) est connu pour bloquer l’activité du tPA. Les scientifiques ont également découvert une corrélation entre les niveaux de PAI-1 dans le sang et le développement de maladies dues à la formation de plaques et au blocage des vaisseaux sanguins. L’équipe a découvert que des niveaux plus élevés de PAI-1 réduisaient la capacité du tPA à se lier aux protéines apoB, rendant le tPA moins efficace pour rivaliser avec le MTP afin d’empêcher la production de VLDL. Pour en revenir au gril biologique, PAI-1 pourrait être un récepteur leurre qui distrait le tPA jusqu’à ce que MTP se connecte à l’apoB pour un gain important. L’équipe a étudié cette interaction chez des sujets humains présentant une mutation naturelle du gène portant le code PAI-1. Les chercheurs ont découvert que ces individus, comme prévu, présentaient des taux de tPA plus élevés et des taux de LDL et de VLDL inférieurs à ceux des individus de la même communauté qui ne présentaient pas la même mutation.
« Nous étudions des stratégies thérapeutiques basées sur ces découvertes concernant le tPA, le MTP et le PAI-1 », note le Dr Zheng. « Je pense que nous pourrons peut-être réduire le risque cardiovasculaire résiduel qui persiste même si le traitement progresse. »
