Des changements ou mutations génétiques peuvent provoquer une maladie rénale héréditaire, pouvant éventuellement conduire à une dialyse ou à la nécessité d’une transplantation rénale. Identifier la cause d’une maladie rénale héréditaire est la première étape vers l’identification d’un traitement.
Dans cet objectif, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université Wake Forest et de la première faculté de médecine de l’université Charles de Prague, en République tchèque, ont découvert une nouvelle cause génétique de maladie rénale héréditaire.
Les résultats ont été récemment publiés dans Rein International.
Selon Anthony J. Bleyer, MD, professeur de néphrologie à la faculté de médecine de l’université de Wake Forest et auteur correspondant de l’étude, les mutations ont été trouvées dans un gène qui code pour une protéine impliquée dans le transport des lipides. Les mutations provoquent le dépôt de la lipoprotéine au milieu (médulla) du rein, entraînant une maladie rénale chronique.
Bleyer a étudié des familles atteintes d’une maladie rénale héréditaire au cours des 20 dernières années et a collecté l’ADN de plus de 500 familles. Bien que la cause génétique de la maladie rénale ait été trouvée dans la plupart des familles, certaines familles restent non résolues.
Au cours des 10 dernières années, Bleyer a également collaboré étroitement avec Stanislav Kmoch, Ph.D., de la première faculté de médecine de l’Université Charles.
Grâce à notre travail avec le Dr Bleyer et la faculté de médecine de l’Université Wake Forest, nous avons maintenant identifié un total de cinq causes différentes de maladie rénale héréditaire qui affectent des milliers de personnes.
Stanislav Kmoch, Ph.D., de la première faculté de médecine de l’Université Charles
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié une mutation du gène APOA4, un gène qui code pour la protéine APOA4 qui transporte les lipides dans la circulation, comme cause de maladie rénale dans ces familles.
« Nous avons été vraiment surpris qu’une mutation dans une protéine transportant des lipides puisse entraîner une maladie rénale », a déclaré Kmoch.
Pour cette étude, les chercheurs ont collecté des échantillons d’ADN auprès d’une grande famille de la Nouvelle-Angleterre. Kmoch a comparé l’ADN des membres de la famille affectés par rapport aux membres de la famille non affectés.
« Lorsque nous avons analysé l’ADN, nous avons trouvé un petit changement dans le gène APOA4 présent chez les individus affectés, qui n’était pas présent chez les membres non affectés de la famille. Nous avons été surpris car APOA4 est exprimé dans l’épithélium intestinal et non dans les reins. Nous avons ensuite examiné les échantillons d’ADN de nos autres familles non résolues et avons trouvé deux familles qui présentaient la même mutation », a déclaré Kmoch.
Après avoir trouvé la mutation dans une famille de la Nouvelle-Angleterre, Kmoch a scanné le registre de Wake Forest et a trouvé une autre famille en Nouvelle-Angleterre présentant la même mutation, ainsi qu’un patient d’une famille de l’est du Canada. Bleyer et Kmoch ont alors commencé à collaborer avec Andrew Orr, MD, généticien et professeur agrégé d’ophtalmologie de la Faculté de médecine de l’Université Dalhousie, Halifax, Nouvelle-Écosse, qui avait largement caractérisé la famille dans l’est du Canada. Grâce à des tests génétiques, les chercheurs ont déterminé que les trois familles sont éloignées.
En outre, deux autres familles du registre de Wake Forest présentaient une mutation différente dans APOA4. Dans les cinq familles, les membres de la famille qui présentaient le changement dans le gène APOA4 souffraient d’une maladie rénale, tandis que ceux qui n’avaient pas la mutation n’avaient pas de maladie rénale.
Pour déterminer comment les mutations APOA4 ont provoqué la maladie, les enquêteurs ont analysé les dépôts de protéines (amyloïde) trouvés au milieu du rein lors de biopsies antérieures d’individus affectés.
Ces dépôts ont été analysés par des scientifiques dirigés par Nelson Leung, MD, de la clinique Mayo à Rochester, Minnesota, et ont révélé qu’ils contenaient la protéine APOA4 anormale. La modélisation informatique des protéines mutées a révélé que les mutations rendent la protéine instable et sujette à l’agglomération. Les enquêteurs ont montré que tandis que la protéine APOA4 normale est filtrée par le sang et réabsorbée dans le corps ou excrétée dans l’urine, la protéine mutante a tendance à se coller et à se déposer dans la moelle du rein. Cette lente accumulation de protéines entraîne une maladie rénale chronique à progression lente.
Bleyer a également noté qu’une grande partie des travaux antérieurs sur la structure et la fonction d’APOA4 avaient été réalisés par Richard Weinberg, MD, professeur de médecine interne à la faculté de médecine de l’Université Wake Forest,
« Le Dr Weinberg a étudié APOA4 pendant plus de 30 ans », a déclaré Bleyer. « Son aide a été déterminante pour comprendre la physiopathologie de cette maladie nouvellement identifiée. »
Les enquêteurs souhaitent également voir si les interventions diététiques sont efficaces pour réduire la production de protéines anormales afin de prévenir la progression de la maladie rénale, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires, a déclaré Bleyer.
« Bien que les maladies rénales héréditaires puissent nécessiter une dialyse ou une transplantation rénale, de nombreuses familles n’en connaissent pas la cause », a déclaré Bleyer. « Nous nous engageons à aider ces familles. »
