Avec l’association des médicaments Venetoclax et 5-Azacitidine, une nouvelle alternative efficace et plus tolérable à la chimiothérapie pour le traitement de la LAM est disponible depuis plusieurs années. Mais pour certains patients, la combinaison de médicaments ne fonctionne pas. Des médecins et des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer, du Heidelberg Stem Cell Institute HI-STEM et de l’hôpital universitaire de Heidelberg ont maintenant développé un marqueur de la réponse thérapeutique : ce n’est que lorsque les cellules souches de la leucémie expriment une combinaison spécifique de protéines inhibant la mort cellulaire que les patients réagissent à la nouvelle thérapie.
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la forme de cancer du sang la plus courante et la plus agressive chez l’adulte. Jusqu’à récemment, seule une chimiothérapie à haute dose était disponible pour traiter la maladie. Mais pour environ la moitié des personnes concernées, en particulier les personnes âgées ou fragiles, ce traitement pénible est hors de question.
L’agent Venetoclax est agréé depuis plusieurs années. La survie des cellules AML dépend de certaines protéines qui suppriment la mort cellulaire programmée – l’apoptose. Le vénétoclax inhibe spécifiquement la protéine anti-apoptotique BCL-2, que les cellules leucémiques utilisent pour se protéger de la mort cellulaire, gardant ainsi la LAM sous contrôle. Une combinaison de Venetoclax et du médicament épigénétique 5-Azacitidine (Ven/Aza) est relativement bien tolérée et a considérablement amélioré le traitement des patients pour lesquels la chimiothérapie à haute dose n’est pas une option.
Par conséquent, on étudie actuellement si cette combinaison de médicaments convient également comme traitement dit de première ligne chez les patients atteints de LAM plus jeunes ou en bonne forme physique, ce qui leur éviterait d’avoir recours à une chimiothérapie à haute dose. Cependant, tous les patients atteints de LAM ne répondent pas à la combinaison de médicaments. Dans certains cas, les cellules leucémiques sont résistantes dès le départ. « Jusqu’à présent, il n’existait aucun marqueur prédictif capable de prédire de manière fiable une réponse au vénétoclax », déclare Andreas Trumpp, chef de département au Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et directeur de HI-STEM à Heidelberg.
En collaboration avec des collègues de l’hôpital universitaire de Heidelberg, Alexander Waclawiczek, Aino-Maija Leppä et Simon Renders de l’équipe Trumpp ont maintenant recherché des caractéristiques dans des échantillons de sang et de moelle osseuse de patients atteints de LAM traités par Ven/Aza qui étaient en corrélation avec la réponse au traitement. Les chercheurs ont découvert qu’une petite population de cellules présentant les caractéristiques des cellules souches leucémiques est responsable de la réponse thérapeutique. Si ces cellules expriment une combinaison spécifique de protéines de la famille BCL-2, la combinaison Ven/Aza peut déclencher la mort cellulaire programmée dans les cellules souches de la leucémie, stoppant ainsi l’AML.
BCL-2, un inhibiteur connu de l’apoptose, fait partie d’une famille de protéines impliquées dans la régulation de la mort cellulaire programmée. L’équipe de recherche de Heidelberg a découvert que ce n’est pas seulement la quantité de BCL-2 dans les cellules souches leucémiques qui détermine la réponse Ven/Aza, mais que c’est le rapport quantitatif de certains membres de la famille BCL-2 qui est important. Sur la base de cette observation, ils ont dérivé ce que l’on appelle le « MAC score » (« Mediators of Apoptosis Combinatorial score »), qui exprime le rapport de quantité des protéines BCL-2, BCL-xL et MCL-1 dans les cellules souches AML et peut être déterminée par cytométrie en flux. Plus le score est élevé, plus le succès du traitement a duré longtemps.
Nous pouvons ainsi fournir un test peu coûteux qui donne des informations fiables après seulement quelques heures pour savoir si une LAM répond à Ven/Aza et donc si la chimiothérapie à haute dose stressante peut être évitée. »
Andreas Trumpp, responsable de l’étude
Le test peut être effectué dans n’importe quel laboratoire d’hématologie bien équipé afin de déterminer la meilleure forme de traitement possible pour les patients atteints de leucémie. » En collaboration avec Carsten Müller-Tidow à l’hôpital universitaire de Heidelberg V, les résultats seront évalués plus avant dans des études cliniques prospectives avant le test. peut trouver sa place dans les soins de routine des patients atteints de LAM.
