Les gens qui possédaient des téléviseurs noir et blanc jusqu’aux années 1980 ne savaient pas ce qu’ils manquaient jusqu’à ce qu’ils aient un téléviseur couleur. Un changement similaire pourrait se produire dans le monde de la génomique alors que des chercheurs de l’Institut de biologie des systèmes médicaux de Berlin du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB) ont développé une technique appelée cartographie de l’architecture du génome (« GAM ») pour scruter le génome et voir en technicolor glorieux. GAM révèle des informations sur l’architecture spatiale du génome qui sont invisibles pour les scientifiques utilisant uniquement Hi-C, un outil de travail développé en 2009 pour étudier les interactions de l’ADN, rapporte une nouvelle étude en Méthodes naturelles par le laboratoire Pombo.
Avec un téléviseur en noir et blanc, vous pouvez voir les formes, mais tout semble gris. Mais si vous avez une télévision couleur et que vous regardez des fleurs, vous vous rendez compte qu’elles sont rouges, jaunes et blanches et que nous ne le savions pas. De même, il y a aussi des informations sur la façon dont le génome est replié en trois dimensions dont nous n’avions pas connaissance. »
Professeur Ana Pombo, biologiste moléculaire et responsable du laboratoire Régulation épigénétique et architecture de la chromatine
Comprendre l’organisation de l’ADN peut révéler la base de la santé et de la maladie. Nos cellules emballent un génome de 2 mètres de long dans un noyau d’environ 10 micromètres de diamètre. L’emballage est fait précisément pour que l’ADN régulateur entre en contact avec les bons gènes au bon moment et les active et les désactive. Des modifications de la configuration tridimensionnelle peuvent perturber ce processus et provoquer des maladies.
« Nous« Je sais depuis longtemps que les maladies sont héréditaires », déclare le Dr Robert Beagrie, co-premier auteur de l’étude et biologiste moléculaire à l’Université d’Oxford, anciennement au laboratoire Pombo. « Plus récemment, nousJ’ai compris qu’une grande partie de cette prédisposition est due au fait que nous héritons des variantes de séquence d’ADN de nos parents qui affectent la façon dont nos gènes sont activés et désactivés.
GAM fournit des informations plus complexes
Des techniques telles que Hi-C et GAM permettent aux scientifiques de geler et d’étudier les interactions entre les séquences régulatrices et les gènes. Dans Hi-C, la chromatine est découpée en morceaux à l’aide d’enzymes, puis recollée de manière à ce que les interactions bidirectionnelles de l’ADN soient révélées lors du séquençage. Dans GAM, décrit pour la première fois par l’équipe Pombo dans « Nature » en 2017, les scientifiques prélèvent des centaines de fines tranches de noyaux, chacune provenant de cellules individuelles, et en extraient l’ADN. Ils séquencent l’ADN et analysent statistiquement les données pour savoir quelles régions interagissent.
En utilisant cette technique, l’équipe a créé une carte des interactions tridimensionnelles. Lorsqu’ils ont comparé cela avec les cartes 3D existantes du génome créées à l’aide de Hi-C, ils ont trouvé de nombreuses interactions nouvelles. Cela les a déconcertés jusqu’à ce qu’ils réalisent qu’ils voyaient des interactions plus complexes en utilisant GAM, avec plusieurs régions d’ADN se réunissant en même temps. « Ces contacts plus complexes contiennent des gènes actifs, des régions régulatrices et des super activateurs, qui régulent des gènes importants qui déterminent l’identité cellulaire », explique le Dr Christoph Thieme, co-premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral principal au laboratoire Pombo.
En comparaison, Hi-C a capturé principalement des interactions bidirectionnelles. Les deux techniques sont complémentaires car deux contacts sur trois détectés par GAM n’étaient pas visibles à l’aide du Hi-C – ; et vice versa.
« J’étais super excité de voir que nous avions découvert un effet vraiment fort », dit Beagrie. « Il est clair que ces interactions complexes étaient beaucoup plus courantes que nous ne l’avions apprécié auparavant. »
