Le traitement ciblé par les inhibiteurs de BRAF-MEK est un traitement efficace pour les patients atteints de mélanome avancé qui ne peut pas être enlevé chirurgicalement ou qui s'est propagé à d'autres zones du corps.
Cependant, de nombreux patients deviennent résistants à la thérapie, ce qui peut souvent conduire à d'autres métastases. Les chercheurs du Moffitt Cancer Center qui ont contribué au développement de ce type de thérapie combinée travaillent maintenant à mieux comprendre ce qui conduit à cette résistance dans l'espoir de trouver des moyens de la surmonter.
Dans un nouvel article publié dans le Journal de dermatologie d'investigation, Les chercheurs de Moffitt identifient le récepteur hépatocellulaire A2 (EphA2) producteur d'érythropoïétine comme facteur de métastase et de résistance aux inhibiteurs de BRAF-MEK dans le mélanome.
EphA2 est un récepteur de tyrosine kinase qui aide à maintenir un environnement stable dans les cellules normales. Cependant, EphA2 est souvent surexprimée dans de nombreux cancers et joue un rôle essentiel dans sa croissance. Sa fonction exacte dépend de la voie de signalisation: canonique et non canonique.
La voie canonique inhibe la prolifération des cellules cancéreuses et agit comme un suppresseur de tumeur. La voie non canonique a l'effet inverse, favorisant la survie de la tumeur et les métastases.
L'équipe Moffitt, en collaboration avec des scientifiques du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, s'est concentrée sur la voie non canonique de l'EphA2. En utilisant une phosphoprotéomique complète basée sur la spectrométrie de masse, les chercheurs ont cartographié le réseau de signalisation piloté par l'EphA2 non canonique et ont découvert qu'il induisait un phénotype amiboïde qui améliore le potentiel métastatique.
« Ceci est important car un phénotype amiboïde améliore le potentiel métastatique en aidant à protéger les cellules de mélanome qui sont entrées dans la circulation sanguine du stress de cisaillement et en permettant aux cellules d'adhérer aux cellules endothéliales dans d'autres zones du corps », a déclaré Inna Smalley, Ph.D ., auteur de l'étude et membre adjoint du département de physiologie du cancer à Moffitt.
L'équipe de recherche a en outre confirmé les résultats en développant un modèle de souris utilisant des cellules de mélanome transduites avec EphA2-S897E, la voie non canonique, et a trouvé un nombre significativement plus élevé de métastases dans les poumons.
« Nous espérons qu'une meilleure compréhension de ce qui entraîne la résistance au traitement par inhibiteurs de BRAF et BRAF-MEK et d'autres métastases nous permettra de mieux comprendre le processus d'évasion thérapeutique et de développer de nouvelles stratégies de traitement pour les patients atteints de mélanome », a déclaré Keiran Smalley, Ph. D., auteur principal de l'étude et directeur du Centre d'excellence Donald A. Adam sur le mélanome et le cancer de la peau à Moffitt.
La source:
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
