Des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont montré comment une protéine responsable de l’adaptation aux conditions de faible teneur en oxygène (hypoxie) provoque une expression accrue de l’hémoglobine fœtale (HbF) chez les adultes. La découverte a des implications pour le traitement de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie, des troubles sanguins graves qui affectent des millions de personnes. La recherche a été publiée aujourd’hui dans La nature.
L’hémoglobine est comme une éponge protéique qui absorbe l’oxygène et permet aux globules rouges de le transporter dans tout le corps. L’hémoglobine adulte contient quatre sous-unités protéiques – deux bêta-globine et deux alpha-globine. Les mutations de la bêta-globine provoquent la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Mais les humains ont un autre gène de sous-unité d’hémoglobine (gamma-globine), qui est exprimé à la place de la bêta-globine pendant le développement fœtal. La gamma-globine se combine avec l’alpha-globine pour former l’HbF. Normalement autour de la naissance, l’expression de la gamma-globine est désactivée et la bêta-globine est activée, ce qui entraîne le passage de l’HbF à l’hémoglobine adulte.
Nous savons depuis de nombreuses années que l’expression persistante de l’HbF après la naissance peut atténuer les symptômes de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie. Et des niveaux très élevés d’HbF peuvent guérir ces maladies, malgré la présence de gènes de bêta-globine défectueux. Par conséquent, de nombreux laboratoires se concentrent sur la compréhension du passage périnatal de l’expression des gènes de la gamma à la bêta-globine et sur la recherche de nouvelles façons de l’inverser avec des médicaments ou des thérapies géniques. »
Mitchell J. Weiss, MD, Ph.D., directeur du département d’hématologie de St. Jude, auteur correspondant
Rétablissement de la production d’HbF chez l’adulte
Le groupe St. Jude a découvert que le facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF1) favorise directement la transcription du gène gamma-globine pour améliorer la production d’HbF. HIF1 est un élément important de la capacité des cellules à détecter et à s’adapter aux conditions hypoxiques. Dans des conditions de faible teneur en oxygène, HIF1 s’accumule dans de nombreux tissus et active des centaines de gènes, dont l’HbF dans les globules rouges.
Le premier auteur Ruopeng Feng, Ph.D., scientifique du laboratoire Weiss, a montré qu’un médicament qui active une partie de la réponse cellulaire à l’hypoxie inhibe la falciformation des globules rouges provenant d’adultes atteints de drépanocytose. Le médicament, un inhibiteur de la proline hydroxylase, a provoqué l’accumulation de HIF1, lié une région régulatrice de l’ADN près du gène de la gamma globine, activant sa transcription pour produire de l’HbF et inhiber la « faucille » cellulaire. Les inhibiteurs de la proline hydroxylase sont actuellement en phase avancée de développement clinique pour le traitement de l’anémie associée à une maladie rénale chronique. Ces médicaments agissent en stabilisant les protéines HIF pour stimuler la production d’érythropoïétine, une hormone qui stimule la production de globules rouges.
« Nos résultats indiquent que les inhibiteurs de la proline hydroxylase pourraient être utiles pour le traitement de la drépanocytose ou de la bêta-thalassémie, où l’activation de la production d’HbF présente des avantages thérapeutiques », a déclaré Weiss. « Environ 20 % des patients adultes atteints de drépanocytose développent une insuffisance rénale associée à une anémie. Les inhibiteurs de la proline hydroxylase pourraient avoir un double objectif chez ces personnes, en stimulant la production d’érythropoïétine et d’HbF. »
Lier la réponse hypoxique à l’HbF
Le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à la découverte de la voie HIF en 2019. L’étude actuelle, dirigée par le groupe de Weiss, établit un lien direct entre cette adaptation à l’hypoxie et l’expression de l’HbF. Cette connexion explique les observations cliniques de longue date selon lesquelles l’HbF est induite lors de la production accélérée de globules rouges après une exposition à l’hypoxie ou dans certaines formes d’anémie, des conditions appelées « érythropoïèse de stress ».
« L’identification de la gamma-globine en tant que gène cible HIF soutient l’idée que l’HbF a évolué comme un mécanisme de protection contre l’hypoxie », a déclaré Weiss. « Les études sur l’hémoglobine sur plus de 50 ans ont établi de nombreux principes généraux en biologie et en médecine. Il est passionnant et gratifiant que les recherches sur l’expression des gènes de l’hémoglobine et de la globine continuent de produire de nouvelles découvertes cliniquement pertinentes. »
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l’étude sont Thiyagaraj Mayuranathan, Phillip A. Doerfler, Yichao Li, Yu Yao, Jingjing Zhang, Lance Palmer, Kalin Mayberry, Georgios Christakopoulos, Peng Xu, Chunliang Li et Yong Cheng, tous de St. Jude ; Peng Huang et Gerd A. Blobel, Hôpital pour enfants de Philadelphie et M. Celeste Simon, Université de Pennsylvanie.
L’étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (P01HL053749, R24 DK106766 et P30CA21765), de l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (F32DK118822 et K01DK132453), de la Cooley’s Anemia Foundation Postdoctoral Research Award, de la Assisi Foundation of Memphis, le St. Jude Collaborative Research Consortium et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
