La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy appartiennent à une famille de troubles neurodégénératifs appelés synucléinopathies parce qu’ils sont causés par l’accumulation pathologique de protéine alpha-synucléine dans des structures appelées corps de Lewy et neurites de Lewy dans le cerveau.
Dans un cerveau sain, l’alpha-synucléine se trouve dans les synapses sous forme de protéines distinctes appelées monomères. Mais diverses mutations du gène qui code pour l’alpha-synucléine peuvent provoquer l’agglutination de la protéine et la formation d’oligomères plus gros et de fibrilles encore plus grosses.
Les scientifiques ont identifié et cartographié de nombreuses mutations du gène de l’alpha-synucléine qui conduisent à des synucléinopathies, avec de nombreuses études, y compris des travaux du laboratoire Lashuel, montrant que les mutations peuvent également agir par des mécanismes distincts, conduisant à la même pathologie. Bien que rare, l’étude de ces mutations a permis d’obtenir des informations importantes et a permis de démasquer différents mécanismes qui contribuent à la neurodégénérescence et au développement de la maladie de Parkinson.
Une nouvelle mutation
Mais en 2020, une étude fait état d’une nouvelle mutation du gène de l’alpha-synucléine chez un patient atteint de démence à corps de Lewy et d’une dégénérescence atypique des lobes frontaux et temporaux. La mutation remplace l’acide aminé glutamate (E) par une glutamine (Q) à la 83rd position de la séquence d’acides aminés de la protéine – c’est pourquoi la mutation est appelée E83Q. Ce qui distingue cette mutation de toutes les mutations précédemment identifiées est qu’elle se situe au milieu du domaine qui régule les fonctions normales de l’alpha-synucléine (interaction avec les membranes) et conduit l’agrégation et l’initiation de la formation de pathologies.
Explorer une nouvelle voie
J’ai été intrigué par la position unique de cette mutation et le fait que le porteur de la mutation E83Q a montré une pathologie grave du corps de Lewy dans les régions corticales et hippocampiques du cerveau que la substance noire habituelle qui a tendance à être principalement affectée dans la maladie de Parkinson.
Hilal Lashuel, Faculté des sciences de la vie de l’EPFL
Lashuel ajoute: « Ces observations suggèrent que la nouvelle mutation peut influencer la structure, l’agrégation et la pathogénicité de l’alpha-synucléine par des mécanismes distincts de ceux des autres mutations et pourrait nous aider à découvrir de nouveaux mécanismes reliant l’alpha-synucléine à la neurodégénérescence et à la formation de pathologies dans la maladie de Parkinson » .
Les scientifiques ont collaboré avec les groupes de Markus Zweckstetter au DZNE en Allemagne et de Frank Sobott à l’Université de Leeds. Ils ont appliqué une batterie d’approches biochimiques, structurelles et d’imagerie pour disséquer comment cette mutation modifie la structure des différentes formes d’alpha-synucléine et ses propriétés d’agrégation. in vitro. Ensuite, ils ont utilisé une combinaison de modèles cellulaires de formation des corps de Lewy pour déterminer comment la mutation E83Q influence divers aspects de l’alpha-synucléine associés à sa fonction normale et à sa pathologie.
Leur in vitro des études ont montré que cette mutation non seulement augmentait considérablement le taux d’agrégation de l’alpha-synucléine, mais formait également des agrégats avec des signatures structurelles et morphologiques distinctes de celles observées avec la protéine normale. « C’était passionnant puisque des études récentes ont montré que des agrégats de différentes structures présentent des différences dans leur capacité à induire une pathologie et à se propager dans des modèles murins de MP et pourraient éventuellement expliquer l’hétérogénéité clinique de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives », déclare Senthil T. Kumar. , l’un des premiers auteurs de l’étude.
Pour déterminer si ces différences structurelles sont suffisantes pour se traduire par des différences dans la formation de pathologies et la toxicité, les chercheurs ont comparé la capacité de E83Q et de la protéine alpha-synucléine normale à induire la formation de pathologies dans un modèle neuronal de formation de corps de Lew et de neurodégénérescence qui a été développé en le laboratoire Lashuel et est largement utilisé pour identifier de nouvelles cibles et tester de nouvelles thérapies ciblant l’alpha-synucléine.
« Dans le modèle d’ensemencement neuronal de la formation des corps de Lewy, la mutation E83Q a non seulement considérablement augmenté l’activité d’ensemencement et la formation d’inclusions ressemblant à des corps de Lewy, mais elle a également conduit à la formation de multiples agrégats avec diverses caractéristiques morphologiques – très similaires à la diversité de la pathologie alpha-synucléine observée dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson », explique Anne-Laure Mahul-Mellier, l’autre premier auteur de l’étude. « Nous avons été ravis de voir que nous pouvons y parvenir dans notre modèle Lewy-body in a dish. »
« Nos découvertes soutiennent un rôle central de l’alpha-synucléine dans le développement de la MP et d’autres synucléinopathies et démontrent que les variations des propriétés structurelles des agrégats d’alpha-synucléine pourraient contribuer à l’hétérogénéité neuropathologique et clinique des synucléiniopathies », déclare Lashuel. « Ainsi, soulignant l’importance cruciale d’utiliser des modèles de maladies qui reproduisent dans la mesure du possible la diversité de la pathologie humaine et des thérapies capables de cibler la diversité des espèces pathologiques d’alpha-synucléine. »
Dans une prochaine étape, le groupe de Lashuel validera ces résultats dans des modèles animaux en utilisant du matériel isolé du patient affecté, et étudiera plus avant si cette mutation influence également les fonctions normales de l’alpha-synucléine.
