De nouvelles recherches révèlent comment les virus respiratoires courants peuvent retourner les cellules cancéreuses du sein dormant en mode de croissance, en découvrant une voie immunitaire qui accroît le risque de rechute et pointé vers de nouvelles stratégies de prévention.
Étude: Les infections virales respiratoires éveillent les cellules cancéreuses du sein métastatique dans les poumons. Crédit d'image: Crystal Light / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans Natureune équipe internationale de chercheurs a montré que les infections virales respiratoires éveillent les cellules cancer du sein dormant dans les poumons.
Le cancer du sein est le cancer le plus répandu chez les femmes et la deuxième cause de décès liés au cancer aux États-Unis (États-Unis). Les cellules cancéreuses disséminées (DCC) peuvent rester en sommeil pendant des années après la rémission initiale avant la rechute métastatique. Le microenvironnement tumoral et les facteurs intrinsèques cellulaires déterminent si les cellules métastatiques progressent ou restent en sommeil. Notamment, les perturbations microenvironnementales peuvent être suffisantes pour augmenter les métastases.
Les infections virales respiratoires sont courantes, la grippe saisonnière affectant plus d'un milliard de personnes chaque année. Ces infections sont généralement associées à une inflammation pulmonaire ainsi qu'une augmentation des cytokines inflammatoires (interférons (IFN) et interleukine 6 (IL-6)) et l'expansion des cellules immunitaires, telles que les macrophages, les cellules T et les neutrophiles. De tels mécanismes inflammatoires ont été signalés comme régulateurs des processus métastatiques.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les effets des infections virales respiratoires sur la dormance du cancer du sein chez la souris. Tout d'abord, ils ont utilisé un modèle de souris de dormance DCC mammaire, MMTV-HER2, pour explorer les effets du virus de la grippe A (IAV) sur l'éveil des DCC dormants. Les souris ont été infectées par une dose sous-létale de l'IAV; Les souris MMTV-HER2 et de type sauvage ont montré une réponse inflammatoire comparable et une cinétique de clairance virale.
Les poumons ont été récoltés à plusieurs moments et évalués pour l'abondance des cellules réceptrices 2 positives (HER2 +) du facteur de croissance épidermique humain. Avant l'infection, quelques DCC ou grappes isolés de DCC ont été détectés. Néanmoins, le fardeau métastatique a augmenté jusqu'à 1 000 fois entre trois et 15 jours après l'infection (DPI). Le nombre de cellules HER2 + est resté élevé à 28 et 60 dpi et était encore détectable neuf mois plus tard.
Il n'y a eu aucun changement dans les cellules Ki67 + HER2 + dans les glandes mammaires, et le qPCR des échantillons de sang n'a montré aucune augmentation des cellules cancéreuses en circulation, ce qui suggère que l'augmentation des cellules HER2 + dans les poumons n'a pas été dérivée de l'ensemencement élevé des cellules cancéreuses dans les glandes mammaires.
De plus, l'équipe a observé une augmentation significative des cellules HER2 + exprimant Ki67 à 3 dpi. Bien que les cellules HER2 + exprimant Ki67 aient diminué de 15 dpi, le nombre de ces cellules est resté élevé à 60 dpi par rapport à la ligne de base.
Les DCC dormants maintiennent un état de type mésenchymateux (vimentine positif) et subissent un décalage épithélial (molécule d'adhésion des cellules épithéliales positifs (EPCAM +)) pendant la sortie de la dormance. La plupart des DCC dormants dans les poumons non infectés étaient la vimentine +. Bien que le pourcentage de cellules de vimentine + HER2 + n'ait pas été affecté tôt dans l'infection (3 à 6 dpi), il a diminué à 50% par 9 dpi et moins de 20% par 28 dpi. En revanche, une fraction des cellules HER2 + a montré l'expression d'Epcam par 3 dpi.
De plus, alors que la plupart des cellules HER2 + ont perdu la positivité d'Epcam après 6 dpi, le pourcentage d'EpCam + Her + Cellules est resté élevé. Ainsi, l'infection à l'IAV a induit un décalage épithélial transitoire, créant un phénotype hybride et prolifératif unique qui a conservé une expression de marqueur mésenchymateuse, permettant un éveil dormant DCC.
Les analyses RNA-SEQ ont montré que l'activation des voies inflammatoires (IL-6 – Jak – STAT3), de l'angiogenèse et des voies de rénovation de matrice extracellulaire, y compris la réticulation du collagène et l'activité de la métalloprotéinase, qui sont connues pour soutenir la croissance tumorale.
Les auteurs ont également signalé des changements dans le microenvironnement tumoral, y compris les changements de matrice extracellulaire et la signalisation angiogénique, qui pourraient aider à maintenir les DCC éveillés. L'équipe a également noté l'activation de la voie de signalisation IL-6 dans le DCCS après l'infection. Des enquêtes supplémentaires ont indiqué que l'IL-6 déclenché par l'infection était la clé de la médiation d'éveil initial de DCC dormant.
Les chercheurs ont identifié un processus biphasé: premièrement, IL-6 entraîne le passage d'un phénotype mésenchymateux à un phénotype hybride et alimente une expansion rapide; Plus tard, après le recrutement des cellules T, les cellules T CD4 + soutiennent la population DCC éveillée. Au cours de cette deuxième phase, les cellules CD4 + maintiennent en partie les DCC en supprimant les réponses immunitaires CD8 +.
Le profilage de l'expression des gènes a révélé que les cellules CD4 + chez les souris portant des tumeurs avaient réduit la teneur en mitochondriale, un biais vers un phénotype de mémoire et une fonction effectrice plus faible, limitant davantage la cytotoxicité CD8 +.
L'étude a également révélé que l'épuisement des cellules CD4 + rétablissait la teneur mitochondriale des cellules CD8 + et l'activité effectrice, conduisant à une élimination plus efficace des DCC.
Ensuite, l'équipe a étudié si la maladie de Coronavirus 2019 (Covid-19) peut éveiller les DCC dormants. À cette fin, une souche 2 (SARS-COV-2) du syndrome respiratoire aiguë sévère adapté à la souris (MA10) a été utilisée. L'infection MA10 a déclenché la production d'IFNα et d'IL-6 dans les poumons.
En outre, l'infection à MA10 a entraîné une augmentation notable des cellules HER2 + par 28 dpi. De plus, il y a eu une augmentation par étapes du nombre de cellules HER2 + et des cellules Ki67 + HER2 + après une infection MA10, avec des réductions de la positivité de la vimentine et des augmentations transitoires de la positivité de l'EPCAM. De manière cohérente, ces changements ont nécessité l'IL-6, car les changements associés à l'infection MA10 ont été significativement réduits chez les souris knockout IL-6.
En outre, les chercheurs ont analysé les données de la Biobank Royaume-Uni (UKB) pour évaluer si un test SARS-COV-2 positif a été associé à un risque plus élevé de mortalité chez les survivants du cancer. Dans une population UKB, a suivi jusqu'en décembre 2022, qui comprenait 4 837 personnes ayant un diagnostic de cancer avant 2015, 413 décès ont été enregistrés. Ceux-ci comprenaient 115 et 298 décès, ceux qui ont été testés positifs et négatifs pour le SRAS-COV-2, respectivement, donnant un rapport de cotes (OR) de 4,5.
Même après avoir exclu les décès attribués à la COVID-19, les individus positifs aux tests avaient encore une mortalité plus élevée, avec un OR de 2,56. Il y a eu une augmentation de la mortalité par cancer presque deux fois (OR: 1,85) chez les individus positifs par rapport aux participants aux tests négatifs.
Les données ont montré que l'association était la plus forte dans les mois immédiatement après l'infection et s'est affaiblie au fil du temps, reflétant l'expansion rapide précoce des DCC observés dans les modèles de souris. L'équipe a observé des risques élevés pour toutes les causes de toutes causes, non-confortables et la mortalité par cancer chez les participants qui ont été testés positifs pour le SRAS-COV-2 par rapport à ceux qui ont testé négatif.
Enfin, la base de données Flatiron Health a été utilisée pour évaluer si les femmes atteintes d'un cancer du sein ont connu un risque plus élevé de progression métastatique vers les poumons après Covid-19. Les femmes atteintes de Covid-19 après un diagnostic de cancer du sein avaient un rapport de risque de 1,44 pour le diagnostic ultérieur de cancer du sein métastatique, ajusté pour l'âge, la race et l'ethnicité. Après un ajustement supplémentaire pour le sous-type de cancer du sein et les comorbidités, le rapport de risque était de 1,41 et n'est plus statistiquement significatif, bien que la direction d'effet soit cohérente.
Conclusions
Les résultats indiquent que les infections virales respiratoires favorisent l'éveil et l'expansion des cellules cancéreuses dormantes. Un commutateur dépendant de l'IL-6 d'un état mésenchymateux à un phénotype hybride favorise l'expansion, suivi de l'établissement de niches CD4 + qui inhibent l'élimination du DCC.
Ces niches entravent également l'activité antitum CD8 + en modifiant le métabolisme des cellules immunitaires et le potentiel effecteur. D'autres populations de cellules immunitaires, y compris des macrophages, ont également montré des changements de phénotype vers un état de support des tumeurs.
Dans l'ensemble, ces données révèlent comment les infections virales pulmonaires augmentent le risque de récidive du cancer, les données de souris et humaine montrant le plus grand risque au début de l'infection, soulignant la nécessité de stratégies pour atténuer le risque accru de progression métastatique associée.
