Dans une étude récente publiée dans le NEJM, les chercheurs ont présenté les résultats d’un essai contrôlé randomisé (ECR) de phase III sur l’antiviral VV116 contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère oral (SARS-CoV-2). Ils ont mené cet essai lors de la récente épidémie causée par la nouvelle variante Omicron du SRAS-CoV-2 (B.1.1.529), qui avait un potentiel d’évasion immunitaire plus élevé.
Sommaire
Arrière plan
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande le nirmatrelvir-ritonavir pour le traitement de la maladie à coronavirus légère à modérée 2019 (COVID-19). Par conséquent, cette combinaison de médicaments par voie orale qui inhibe l’enzyme 3-chymotrypsine-cystéine protéase du SRAS-CoV-2 a reçu une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) dans plusieurs pays.
Cependant, il y a un besoin de plus de médicaments COVID-19 qui pourraient remplacer le remdesivir car plusieurs facteurs limitent son utilisation généralisée. Premièrement, son administration intraveineuse limite son utilisation intensive pendant la pandémie actuelle. Deuxièmement, son composant, le ritonavir, a des interactions médicamenteuses que les études n’ont pas évaluées de manière approfondie mais qui nécessitent une évaluation avant la prescription.
Actuellement, les analogues oraux disponibles du remdesivir sont GS-621763, VV116 et ATV006. Le VV116, un bromhydrate de remdesivir deutéré, a montré une bonne biodisponibilité orale et une activité anti-SRAS-CoV-2 dans les essais précliniques.
Dans ses essais cliniques de phase I, le médicament a montré un profil d’innocuité favorable et moins d’effets secondaires. Il a également réduit le temps d’excrétion virale chez les patients qui ont reçu un traitement dans les cinq jours suivant le test positif au COVID-19. Cependant, l’efficacité du VV116 en ce qui concerne la récupération clinique, la résolution des symptômes et la prévention de la progression du COVID-19 par rapport au nirmatrelvir-ritonavir reste inconnue.
À propos de l’étude
Dans le présent essai clinique multicentrique sur les médicaments, les chercheurs ont examiné 997 participants entre le 4 avril et le 2 mai 2022, mais ont randomisé 822 participants symptomatiques à haut risque de développer un COVID-19 sévère dans un rapport 1: 1 à l’aide d’un système de réponse Web interactif. En conséquence, sur 771 participants ayant reçu l’un des deux médicaments pendant la durée de suivi de 28 jours, 384 et 387 ont reçu respectivement le VV116 et le nirmatrelvir-ritonavir, et ils constituaient la population d’analyse complète au départ.
Les bourreaux de l’essai ont veillé à ce que tout le personnel du site, y compris les chercheurs impliqués dans les évaluations des médicaments à l’exception de ceux qui distribuaient directement les médicaments à l’essai, restaient aveugles aux groupes d’attribution de médicaments jusqu’à la levée de l’insu en mai 2022. Cependant, les participants à l’étude sont restés aveugles à leur attribution de médicament tout au long de la étudier.
Notamment, l’équipe a obtenu tous les participants à l’étude de sept hôpitaux de Shanghai, en Chine, entre le 4 avril 2022 et le 2 mai 2022. Les bénéficiaires du VV116 par voie orale ont reçu 600 mg et 300 mg du médicament toutes les 12 heures le jour 1 et chaque 12 heures pendant les jours 2 à 5, respectivement. De même, les receveurs de nirmatrelvir-ritonavir par voie orale ont reçu respectivement 300 et 100 mg de nirmatrelvir et de ritonavir toutes les 12 heures pendant cinq jours.
Les participants à l’étude étaient tous des adultes atteints de COVID-19 léger à modéré et au moins un facteur de risque, tel qu’un âge supérieur à 60 ans, ce qui les rendait susceptibles de développer une COVID-19 sévère.
L’échelle de progression clinique de l’OMS avait des scores compris entre zéro et 10, tandis que les scores totaux des symptômes variaient entre zéro et 33, des scores plus élevés indiquant une plus grande gravité pour les 11 symptômes COVID-19 ciblés. Les investigateurs de l’étude ont évalué ces scores avant la distribution du médicament d’essai. Ils ont poursuivi ces évaluations jusqu’au jour 28 de l’étude ou la résolution des symptômes ciblés (ou la récupération clinique soutenue), selon la première éventualité.
L’équipe a considéré le premier jour de la période de deux jours consécutifs où tous les symptômes cibles du COVID-19 ont été atténués pour atteindre un score total de symptômes de zéro ou un comme date de l’événement. La date limite des données pour l’analyse primaire de l’efficacité du médicament était le 13 mai 2022, tandis que l’analyse finale de l’étude s’est terminée le 18 août 2022. En outre, l’équipe a déterminé les événements indésirables et les événements indésirables graves, c’est-à-dire le profil d’innocuité du VV116, et a activement surveillé et ont signalé leur apparition ou leur aggravation jusqu’au jour 28.
Les analyses statistiques ont fonctionné sur l’hypothèse que le VV116 serait non inférieur au nirmatrelvir-ritonavir concernant la récupération soutenue du COVID-19. Cependant, en raison d’un manque de données sur le temps de récupération clinique lors de l’onde Omicron, ils ont utilisé une durée de référence de cinq jours et demi.
Ils ont maintenu la limite inférieure tout en effectuant les calculs de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % pour le rapport de risque (HR) de l’analyse du critère principal > 0,8, estimé avec le modèle à risques proportionnels de Cox. De même, ils ont utilisé la méthode Kaplan-Meier pour estimer le temps moyen nécessaire pour maintenir la récupération clinique du COVID-19 et l’IC à 95 %. La marge de non-infériorité correspondait à 6,875 jours pris pour une récupération clinique soutenue du COVID-19, et un minimum de 724 événements assurait une puissance statistique de 85 %.
Résultats de l’étude
L’âge médian des participants à l’étude était de 53 ans, et environ 50 % étaient des femmes. Plus de 92% avaient un COVID-19 léger et un tiers étaient vaccinés contre le COVID-19. Le HR pour le temps jusqu’à la récupération clinique soutenue était de 1,17 chez les receveurs du VV116 par rapport au groupe nirmatrelvir-ritonavir, ce qui a établi la non-infériorité du VV116. Son traitement oral de cinq jours a raccourci le temps de récupération clinique soutenue dans tous les groupes de population, y compris l’analyse complète et la population selon le protocole, et même chez les participants qui ont commencé le traitement VV116 dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes de la COVID-19.
Même dans de nombreux sous-groupes prédéfinis, les estimations ponctuelles de HR étaient supérieures à un, quels que soient le sexe, l’âge et le statut vaccinal. De plus, les participants du groupe VV116 présentaient une incidence d’événements indésirables plus faible que ceux du groupe nirmatrelvir-ritonavir. Plus important encore, le VV116 n’a pas inhibé ni induit d’enzymes ou de transporteurs de médicaments majeurs métabolisant les médicaments, de sorte que l’interaction avec des médicaments concomitants était également moins probable par rapport aux receveurs de nirmatrelvir-ritonavir.
conclusion
Dans l’ensemble, le VV116 avait un profil d’innocuité favorable et son administration orale précoce n’était pas inférieure au nirmatrelvir-ritonavir, réduisant ainsi le temps de récupération clinique soutenue de la COVID-19 légère à modérée chez tous les participants à l’étude.
Les futurs essais devraient étudier plus en détail la survenue de dysgueusie transitoire et l’incidence de la dyslipidémie chez les participants recevant du nirmatrelvir-ritonavir et certains receveurs de VV116. Bien que cet effet indésirable soit fréquent chez les patients qui utilisent le ritonavir pendant une durée plus longue, tels que les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; pourtant, les chercheurs ont préconisé une enquête plus approfondie sur les effets possibles du nirmatrelvir ou du VV116 sur le métabolisme des lipides.
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