Dans un article récent publié dans The Lancet, des chercheurs ont réalisé un essai clinique randomisé (ECR) de phase II aux États-Unis (US) auprès d’adultes âgés de 18 à 75 ans atteints de diabète de type 2 (DT2) entre le 13 mai 2021 et le 13 juin. , 2022.
L’étude visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une gamme de doses de retatrutide, un nouveau peptide unique ayant une activité contre trois agonistes des récepteurs, le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et agoniste des récepteurs du glucagon qui a démontré une efficacité cliniquement pertinente en matière de réduction du glucose et du poids corporel dans une étude de phase I.
Étude: Retatrutide, un agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon, pour les personnes atteintes de diabète de type 2 : essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contre placebo et contre comparateur actif, en groupes parallèles, mené aux États-Unis. Crédit d’image : AhmetMisirligul/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Bien que les agonistes des récepteurs du glucagon soient disponibles pour une utilisation à court terme chez les patients souffrant d’hypoglycémie, les agonistes des récepteurs du GIP ne sont pas disponibles pour une utilisation clinique.
Cinq agonistes fournissant une activité sur les récepteurs du GLP-1 et du glucagon sont en phase I/II de développement clinique, dont seuls le cotadutide et le SAR425899 ont montré une efficacité glycémique substantielle. Cependant, leurs effets sur le poids corporel étaient comparables à ceux des agonistes des récepteurs du GLP-1.
Les preuves montrent que le tirzepatide confère également un meilleur contrôle glycémique et une meilleure réduction du poids corporel que les agonistes des récepteurs du GLP-1. Néanmoins, l’activité agoniste des récepteurs du glucagon peut augmenter la dépense énergétique, comme évalué dans plusieurs études menées chez des sujets humains.
Le rapport entre l’activité du glucagon et celle du GLP-1 est un déterminant clé de l’efficacité et du profil d’innocuité du GLP-1 et des agonistes du glucagon. Il existe des preuves précliniques adéquates que le retatrutide (LY3437943) atteint cet équilibre et améliore le contrôle du glucose et le métabolisme des lipides. Il aide également à réduire le poids corporel en diminuant l’apport énergétique et en augmentant la dépense énergétique.
Peu d’autres agonistes des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon, par exemple HM15211 et SAR441255, ont atteint un développement clinique précoce. Des études ont montré que même des augmentations multiples de retatrutide sont bien tolérées par les personnes atteintes de DT2, et cela améliore les mesures globales du risque cardiométabolique, quelle que soit la posologie.
À propos de l’étude
La présente étude a recruté des adultes âgés de 18 à 75 ans atteints de DT2, d’hémoglobine glyquée (HbA1c) entre 53 et 91·3 mmol/mol et d’indice de masse corporelle (IMC) de 25 à 50 kg/m2 de 42 centres de recherche et de soins de santé aux États-Unis. Ils ont réparti les participants en quatre groupes recevant quatre doses d’entretien de retatrutide, 0,5, 4, 8 et 12 mg.
Certains participants du groupe recevant la dose de 4 mg ont commencé le traitement à une dose de 2 mg, qu’ils ont ensuite augmentée à 4 mg. De même, certains participants assignés au groupe de dose de 8 mg ont subi une augmentation de dose lente (de 2 à 4 à 8 mg) ou rapide (de 4 à 8 mg).
Pour l’escalade de dose, l’équipe a augmenté la dose de retatrutide toutes les quatre semaines jusqu’à ce qu’elle atteigne la dose d’entretien.
Le dépistage de l’étude a duré trois semaines, et son suivi du traitement et de la sécurité a duré respectivement 36 et quatre semaines. De plus, les chercheurs ont formé tous les participants à l’utilisation de seringues et de stylos à dose unique, facilitant l’injection des médicaments à l’étude sur place lors de la randomisation.
De plus, ils ont passé en revue les techniques d’injection des participants aux semaines 1, 2, 4, 8 et 12 et ont répété la formation, si nécessaire. L’équipe a évalué la conformité au traitement médicamenteux de l’étude via les journaux des participants lors des visites d’étude.
Les critères d’évaluation primaires et secondaires étaient les variations des taux d’HbA1c entre le départ et 24 semaines et 36 semaines. Ils ont également évalué le pourcentage de participants atteignant un taux d’HbA1c < 7 % (53 mmol/mol), l'évolution de la glycémie à jeun, de la pression artérielle (TA), des mesures des lipides et du poids corporel pendant cette période.
De plus, les participants ont auto-surveillé des paramètres d’efficacité exploratoires prédéfinis, tels que les changements de glycémie pendant cette période.
Enfin, l’équipe a déterminé les paramètres d’innocuité et de tolérabilité, par exemple, les événements indésirables liés aux médicaments, les signes vitaux, les paramètres de laboratoire et les électrocardiogrammes.
Résultats
Il y avait 534 participants au dépistage; cependant, seuls 222 participants dont l’âge moyen était de 56,2 ans ont terminé le traitement, dont 156 étaient des femmes. La durée moyenne du diabète chez les participants à l’étude était de 8,1 ans, et leur taux moyen d’HbA1c, d’indice de masse corporelle (IMC) et de poids corporel était de 8,3 %, 35 kg/m² et 98·2 kg, respectivement.
Il y avait six groupes de retatrutide, où 47, 23, 24, 26, 24 et 46 personnes ont reçu respectivement 0,5 mg, 4 mg, 8 mg de doses lentes et rapides de retatrutide et des doses croissantes de 12 mg.
À titre de comparaison, il y avait deux autres groupes d’étude avec 45 et 46 personnes qui ont reçu une injection de placebo et 1,5 mg de dulaglutide chaque semaine. Les analyses d’innocuité et d’efficacité ont porté respectivement sur 281 et 275 participants. L’équipe en a exclu six, c’est-à-dire un individu de chaque groupe retatrutide.
Dans cet essai, les individus du groupe d’escalade retatrutide 12 mg, à la semaine 36, ont montré des réductions d’HbA1c allant jusqu’à 2,16 %, soit 23,59 mmol/mol. L’effet était plus élevé pour une dose de 4 mg ou plus, suggérant que l’effet maximal nécessitait plus de temps de traitement. De plus, l’effet dose-dépendant n’a pas varié entre les groupes 8 mg et 12 mg.
La réduction du poids corporel est un élément crucial du traitement du DT2. De manière encourageante, dans le groupe d’augmentation du retatrutide à 12 mg, les individus ont montré jusqu’à ~ 17 % de réduction du poids corporel à 36 semaines, une ampleur de réduction non documentée à ce jour dans aucun autre essai de phase II III testant les agonistes des récepteurs GLP-1 et GLP-1 chez personnes atteintes de DT2.
Pour le contexte, dans d’autres études avec des plans d’étude différents et des différences au niveau des sujets, les chercheurs ont documenté des réductions de poids allant jusqu’à ~ 5 % avec d’autres médicaments, par exemple, 7,2 % avec 2 mg de sémaglutide après des périodes de traitement allant jusqu’à 68 semaines.
Cependant, jusqu’à 63 % des participants traités au retatrutide ont perdu 15 % de leur poids corporel en moins de temps, ce qui pourrait entraîner une rémission du DT2. Peut-être que le retatrutide a aidé les gens à atteindre une réduction de poids potentiellement plus importante en partie en augmentant la dépense énergétique et l’oxydation des acides gras.
De plus, le retatrutide a diminué de manière dose-dépendante la pression artérielle systolique et diastolique et amélioré les mesures des lipides. Par exemple, ils ont réduit les concentrations de cholestérol non HDL et de triglycérides jusqu’à 35 %. En raison de son activité glucagon, le retatrutide a augmenté l’oxydation des acides gras hépatiques et réduit la lipogenèse hépatique.
Il a également augmenté la lipolyse dans le tissu adipeux par l’activation des récepteurs GIP. De cette façon, il a réduit la graisse du foie et amélioré les profils lipidiques.
En outre, il a entraîné des réductions dose-dépendantes des concentrations d’acides aminés gluconéogènes (AA), par exemple l’alanine et l’arginine, et des réductions moindres des concentrations de phénylalanine et d’histidine, deux AA essentiels.
conclusion
Les résultats de l’étude ont confirmé les observations d’une précédente étude de phase I de 12 semaines. Dans l’ECR de phase II en cours, le retatrutide a montré un contrôle glycémique remarquable et cliniquement pertinent au cours d’une période de traitement de 36 semaines.
En outre, il améliorait le profil lipidique et réduisait la pression artérielle, c’est-à-dire des résultats cardiométaboliques bien améliorés, et même son profil d’innocuité était comparable à d’autres classes d’agonistes des récepteurs GLP-1, GIP et glucagon, avec des rapports d’effets indésirables gastro-intestinaux uniquement transitoires qui étaient légers ou modérés.
Ils sont survenus plus fréquemment avec les groupes à dose initiale de 4 mg plutôt qu’avec les groupes à dose initiale de 2 mg. Pris ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence la nécessité d’essais de phase III pour tester davantage l’efficacité et l’innocuité du retatrutide chez les personnes obèses avec ou sans DT2.
