Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont montré que le capteur immunitaire inné, ZBP1, et sa voie de mort cellulaire inflammatoire associée, PANoptosis, sont des contributeurs majeurs aux effets négatifs du traitement à l’interféron et aux niveaux élevés d’interféron chez certains patients COVID-19. L’ouvrage a été publié aujourd’hui dans Sciences Immunologie.
La thérapie par interféron est un traitement proposé pour les infections virales qui devrait aider le système immunitaire à éliminer efficacement les virus. Mais chez les patients atteints d’infections par le SRAS-CoV-2 établies, le traitement par interféron a produit des résultats mitigés, dans certains cas même une augmentation de la mortalité, qui semble être médiée par ZBP1.
« Notre étude améliore notre compréhension fondamentale de l’immunité innée et des voies de mort cellulaire inflammatoire et montre comment la modulation de ces processus pendant l’infection par le coronavirus pourrait être utilisée pour améliorer les résultats des patients », a déclaré l’auteur correspondant Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., St. Jude Department du vice-président Immunologie.
« Les interférons induisent l’expression de gènes stimulés par l’interféron. Certains de ces gènes présentent une fonction antivirale tandis que d’autres entraînent la mort cellulaire », a-t-elle déclaré. « Un tel gène stimulé par l’interféron est ZBP1. L’interféron induit une expression robuste de ZBP1, qui peut alors détecter le SRAS-CoV-2 et entraîner la mort cellulaire inflammatoire. Cette mort cellulaire est préjudiciable aux résultats pour les patients. »
Dépistage d’un gène
Les scientifiques voulaient savoir quels gènes détectaient le SRAS-CoV-2 et contribuaient le plus aux mauvais résultats chez les patients COVID-19 traités à l’interféron. Pour trouver ces gènes, ils ont utilisé un crible CRISPR-Cas9 qui a éliminé les gènes des macrophages infectés par le coronavirus. Les chercheurs ont ensuite observé quels gènes manquaient dans les cellules survivantes. Ces gènes étaient probablement essentiels pour détecter le virus et entraîner la mort cellulaire, car leur suppression a permis aux cellules de survivre à l’infection. Cette méthode de dépistage impartiale a identifié Zbp1 comme un tel gène. ZBP1 a également été exprimé à des niveaux plus élevés dans les cellules immunitaires des patients ayant de moins bons résultats pendant le COVID-19 que ceux qui se sont complètement rétablis.
Le groupe de Kanneganti étudie ZBP1 et son rôle dans la mort cellulaire depuis de nombreuses années. Le groupe a initialement identifié ZBP1 comme un capteur immunitaire inné du virus de la grippe qui active la PANoptose. La PANoptose est une voie de mort cellulaire inflammatoire découverte par le laboratoire de Kanneganti. Il intègre des composants d’autres voies de mort cellulaire, mais en est également distinct, telles que la pyroptose, l’apoptose et la nécroptose.
ZBP1 est régulé positivement par l’interféron pour détecter et répondre aux infections virales. Les chercheurs ont montré que la suppression du gène Zbp1 chez des souris infectées par un coronavirus a empêché la mort cellulaire et la mortalité pendant le traitement par interféron. De plus, la mort cellulaire a été empêchée dans les cellules humaines en réponse à l’infection par le SRAS-CoV-2 en abattant l’expression de ZBP1.
Prévention des tempêtes de cytokines inflammatoires
Les scientifiques ont montré que la réponse inflammatoire antivirale du corps était la cause de mauvais résultats lors d’une infection à coronavirus. La réponse interféron est un mécanisme naturel que le système immunitaire utilise pour combattre les infections. Cette réponse déclenche une inflammation locale au site de l’infection virale pour attirer les cellules immunitaires dans la région et empêcher la propagation virale.
L’interféron active également les gènes stimulés par l’interféron tels que ZBP1 qui provoquent la mort cellulaire pour empêcher la propagation virale. Chez les patients dont les résultats sont médiocres, cette réponse devient incontrôlée. La mort cellulaire provoque la production de cytokines, de puissantes molécules de signalisation immunitaire. La production de cytokines provoque plus de mort cellulaire, ce qui entraîne plus de production de cytokines. Ce cycle crée une boucle de rétroaction positive qui conduit finalement à un événement immunitaire dangereux connu sous le nom de tempête de cytokines.
Les cytokines sont produites en grande quantité lors d’une tempête de cytokines, provoquant une réaction excessive dans tout le corps. Cette réaction excessive active des cascades de signalisation qui causent de graves problèmes, y compris une défaillance de plusieurs organes. Les tempêtes de cytokines sont liées à la gravité et à la mortalité du COVID-19.
Une voie de mort cellulaire surstimulée
Le groupe a documenté que les protéines associées à la mort cellulaire inflammatoire, PANoptosis, étaient activées dans les macrophages infectés par le SRAS-CoV-2 traités avec de l’interféron, par rapport aux macrophages non traités. Les chercheurs ont trouvé des résultats similaires lorsque des souris infectées par un coronavirus ont été traitées avec de l’interféron. La mort cellulaire s’est accompagnée de la libération de cytokines pro-inflammatoires. Cela a fourni aux chercheurs une compréhension mécaniste de la façon dont ZBP1 pourrait conduire à une tempête de cytokines lors d’une infection à coronavirus.
Il semble que la mort cellulaire inflammatoire puisse être bénéfique si elle se produit au début de l’infection. Cependant, une fois l’infection établie, la PANoptose médiée par ZBP1, la mort cellulaire inflammatoire, le mécanisme favorisé par la thérapie à l’interféron devient préjudiciable en entraînant une tempête de cytokines, induisant des lésions tissulaires, de la morbidité et de la mortalité.
Rajendra Karki, Ph.D., co-premier auteur, Département d’immunologie de St. Jude
Ces résultats ont des implications importantes non seulement pour le COVID-19, mais également pour les thérapies potentielles pour d’autres maladies infectieuses et inflammatoires où les interférons sont à l’origine de la pathologie.
