Des chercheurs de l'Institute for Molecular Science (IMS) / Sokendai et de l'Université Kyushu ont découvert le mécanisme moléculaire qui entraîne le « tic-tic » de l'horloge circadienne dans les cyanobactéries. Leur étude révèle comment une protéine d'horloge appelée Kaic contrôle les réactions chimiques avec une précision remarquable, agissant comme la main d'une horloge qui attend, puis se déplace au bon moment. Les résultats ont été publiés dans NEXUS PNAS le 28 avril 2025.
Pour s'adapter à la rotation quotidienne de la Terre, la plupart des organismes vivants, des bactéries simples et unicellulaires aux mammifères multicellulaires complexes, ont évolué des systèmes de chronométrage internes appelées horloges circadiennes. Parmi toutes les espèces connues, seules les cyanobactéries possèdent un système d'horloge circadien que les scientifiques ont pu reproduire complètement dans un tube à essai. Ce système implique trois protéines, Kaia, Kaib et Kaic. Lorsqu'elle est mélangée dans un tube à essai, Kaic subit un cycle de phosphorylation et de déphosphorylation, une fixation rythmique et un détachement de groupes de phosphate qui se répète toutes les 24 heures, tout comme une horloge (figure 1A). Malgré des décennies d'études, un mystère clé est resté. Comment le phosphate s'attache-t-il exactement à Kaic? En d'autres termes, qu'est-ce qui entraîne le mouvement de la main de l'horloge?
Pour répondre à cette question, l'équipe de recherche, dirigée par le professeur adjoint Yoshihiko Furuike et le professeur Shuji Akiyama d'IMS / Sokendai, et le professeur agrégé Toshifumi Mori de l'Université de Kyushu se sont concentrés sur Kaic en isolement, sans Kaia et Kaib. Ce système simplifié a permis d'obtenir une observation directe du processus de phosphorylation. Contrairement aux hypothèses précédentes, ils ont découvert que même seul, Kaic peut lentement se lier au phosphate, indiquant que le «tic-tic» fondamental de l'horloge réside dans Kaic lui-même (figure 1b).
En utilisant les données structurelles de Kaic obtenues à une résolution presque atomique, l'équipe a simulé la réaction chimique de la phosphorylation par la dynamique moléculaire et les simulations chimiques quantiques. Cette méthode leur a permis d'observer comment un groupe de phosphate s'approche progressivement et se lie à Kaic (figure 1C).
L'équipe a constaté que des changements subtils dans la disposition de certains acides aminés, en particulier des résidus de glutamate et d'arginine, servent de déclencheurs moléculaires. Ces résidus contrôlent efficacement si le groupe phosphate peut se lier, en pause ou permettant la réaction comme une porte chronométrée. En d'autres termes, Kaic maintient la main de l'horloge stable jusqu'au moment précis qu'il doit cocher.
Le mécanisme découvert dans cette étude ne se limite pas aux cyanobactéries. De nombreux organismes, y compris les humains, comptent sur la phosphorylation pour réguler leurs horloges internes. Cette recherche fournit donc des informations fondamentales sur la logique universelle du chronomètre biologique.
De plus, comme la phosphorylation est liée à diverses maladies, la compréhension de la façon dont les protéines contrôlent le moment des réactions chimiques peuvent avoir des applications de grande envergure dans la biomédecine et la conception de médicaments. Alors que cette étude s'est concentrée sur le processus de phosphorylation, la déphosphorylation reste moins bien comprise et est un sujet clé pour une enquête future.
