Protéines de réparation de l'ADN Agissez comme les éditeurs du corps, trouvant constamment et renversant des dommages à notre code génétique. Les chercheurs ont longtemps eu du mal à comprendre comment les cellules cancéreuses détournent l'une de ces protéines appelées polymérase thêta (Pol-theta) – pour leur propre survie. Mais les scientifiques de Scripps Research ont maintenant capturé les premières images détaillées de Pol-Theta en action, révélant les processus moléculaires responsables d'une gamme de cancers.
Les résultats, publiés dans Biologie structurelle et moléculaire de la nature Le 28 février 2025, illumine comment Pol-Theta subit un réarrangement structurel majeur lorsqu'il se lie aux brins d'ADN cassés. En dévoilant la structure liée à l'ADN de Pol-Theta – It It State – L'étude fournit un plan pour concevoir des médicaments contre le cancer plus efficaces.
Nous avons maintenant une image beaucoup plus claire du fonctionnement de Pol-Theta, ce qui nous permettra de bloquer son activité plus précisément. «
Gabriel Lander, auteur principal, professeur à Scripps Research
Techniquement, Pol-Theta est un type de protéine enzymatique qui accélère les réactions chimiques, y compris celles liées à la réparation des cellules. Les dommages à l'ADN sont un problème constant pour les cellules, survenant des millions de fois par jour collectivement dans tout notre corps. Les cellules utilisent normalement des mécanismes très précis pour réparer ces ruptures, mais certains cancers, en particulier ceux provenant de mutations BRCA1 ou BRCA2, tels que certains cancers du sein et de l'ovaire-lack cette fonction. Au lieu de cela, ils dépendent d'une méthode plus sujet aux erreurs, contrôlée par Pol-Theta.
« Pol-Theta est une cible importante, et de nombreuses sociétés pharmaceutiques le voient comme un moyen prometteur de traiter les cancers qui ont des voies de réparation de l'ADN défectueuses », ajoute le premier auteur Christopher Zerio, un ancien boursier postdoctoral dans le laboratoire de Lander.
Bien que les études précédentes aient cartographié des parties de la structure de Pol-Theta, les interactions de l'enzyme avec l'ADN n'étaient pas bien comprises.
« Ce qui manque, c'est la façon dont Pol-Theta engage réellement l'ADN, ce qui est essentiel pour le développement de médicaments », explique Zerio.
Des recherches antérieures ont montré que Pol-Theta existe sous deux formes: un tétramère (quatre copies de l'enzyme) et un dimère (deux copies). Mais pourquoi ou comment Pol-Theta a changé entre ces formes était inconnue.
Avant cette étude, la structure de Pol-Theta n'avait été capturée que dans un état inactif, laissant un grand écart de connaissances concernant la façon dont l'enzyme interagit avec l'ADN. C'était comme essayer de déterminer comment une abeille accède au nectar lorsque tout ce que vous avez jamais vu est une fleur fermée.
« Vous savez que l'interaction doit se produire, mais sans le voir, le mécanisme reste un mystère », explique Lander.
En utilisant la microscopie cryo-électron et les expériences biochimiques, l'équipe a fait une découverte surprenante tout en capturant Pol-theta dans le fait de réparer l'ADN: chaque fois que Pol-theta lié aux brins cassés, il est constamment passé de la configuration dimérique tétramérique à jamais bere avant.
Une fois dans son état actif, Pol-Theta répare l'ADN en utilisant un processus en deux étapes: d'abord, l'enzyme recherche de petites séquences d'appariement appelées « microhomologies » sur des brins cassés. Une fois qu'une séquence correspondante est trouvée, Pol-theta maintient les brins d'ADN cassés ensemble afin qu'ils puissent être cousus ensemble sans énergie supplémentaire. La plupart des enzymes nécessitent une augmentation de l'énergie pour fonctionner, mais Pol-Theta repose sur l'attraction naturelle entre les séquences d'ADN correspondantes, leur permettant de se mettre en place par eux-mêmes.
« Si nous pouvons bloquer ce processus, nous pourrions rendre les cancers dépendants de Pol-theta beaucoup plus sensibles au traitement », explique Zerio.
Surtout, Pol-Theta est produit à de faibles niveaux dans les cellules saines, ce qui en fait une cible prometteuse pour les thérapies contre le cancer. Contrairement aux cellules cancéreuses, qui dépendent de Pol-theta comme solution de contournement pour les voies de réparation défectueuses, celles saines s'appuient sur des mécanismes de réparation plus précis qui nécessitent une réparation d'ADN plus précise en matière d'énergie. Parce que les cellules saines n'ont pas besoin de Pol-Theta pour la survie, le blocage de l'activité de l'enzyme ne causera probablement pas de dommages généralisés aux tissus sains.
« La plupart des médicaments contre le cancer ciblent les protéines qui sont également nécessaires par les cellules saines », note Lander. « Le ciblage spécifiquement du Pol-Theta ne devrait tuer que des cellules cancéreuses, ce qui réduit les chances d'effets secondaires pendant la thérapie. »
Les médicaments qui inhibent Pol-Theta sont déjà en essais cliniques, mais ils doivent actuellement être combinés avec d'autres thérapies pour travailler efficacement. Bien que cette étude puisse éclairer un développement de médicaments plus précis, des recherches supplémentaires peuvent révéler d'autres rôles que l'enzyme peut jouer dans les fonctions cellulaires.
« Nous voulons également comprendre pourquoi Pol-Theta existe sous sa forme tétramérique et comment il interagit avec d'autres enzymes de réparation de l'ADN », explique Lander. « De telles idées pourraient conduire à de nouvelles façons de cibler les cancers associés au BRCA. »
En plus de Lander et Zerio, les auteurs de l'étude, « Human Polymérase θ Helicase positionne les microhomologies d'ADN pour la réparation de rupture à double brin », incluent Yonghong Bai, Brian A. Sosa-Alvarado et Timothy Guzi de Moma Therapeutics.
Ce travail a été soutenu par le financement des National Institutes of Health (F32CA288144, GM14305 et S10OD032467).
