Et si une IA générative pouvait concevoir des antibiotiques vitaux, pas seulement de l'art et du texte? Dans un nouveau Biomatériaux cellulaires Document, les chercheurs de Penn introduisent AMP-Diffusion, un outil d'IA génératif utilisé pour créer des dizaines de milliers de nouveaux peptides antimicrobiens (ampères) – de courtes chaînes d'acides aminés, les éléments constitutifs des protéines – avec un potentiel de tueurs de bactéries. Dans les modèles animaux, les AMP les plus puissants réalisés ainsi que les médicaments approuvés par la FDA, sans effets indésirables détectables.
Bien que les percées passées à Penn aient montré que l'IA peut réussir à trier les montagnes de données pour identifier les candidats antibiotiques prometteurs, cette étude ajoute à un nombre petit mais croissant de démonstrations que l'IA peut inventer des candidats antibiotiques à partir de zéro.
« L'ensemble de données de la nature est fini; avec l'IA, nous pouvons concevoir l'antibiotique que l'évolution n'a jamais été essayée », explique César de la Fuente, professeur agrégé de bio-ingénierie (BE) et en génie chimique et biomoléculaire à l'Université de Pennsylvania School of Engineering and Applied Science (Penn Engineering), en psychiatrie et microbiologie dans l'école Perleman de la Chimie et de la chimie et de la chimie et de la chimie à ARS et à la microbiologie dans le Primel & Sciences, et co-auteur principal du journal.
« Nous tirons parti des mêmes algorithmes d'IA qui génèrent des images, mais les augmentant pour concevoir de puissantes nouvelles molécules », ajoute Pranam Chatterjee, professeur adjoint en SO et en sciences informatiques et de l'information au sein de Penn Engineering, et l'autre co-auteur senior du journal, qui a commencé à travailler sur le projet à l'Université Duke.
Sommaire
Deux laboratoires, un but
Pendant des années, le laboratoire de De La Fuente a réussi à tirer parti de l'IA pour rechercher des molécules aux propriétés antimicrobiennes dans des endroits improbables, des protéines de mammouths laineux à ceux du venin animal et des microbes anciens appelés archaea. « Malheureusement, la résistance aux antibiotiques continue d'augmenter plus rapidement que nous ne pouvons découvrir de nouveaux candidats antibiotiques », explique De La Fuente.
Cela a conduit son laboratoire à faire équipe avec Chatterjee, qui conçoit généralement des peptides utilisant l'IA pour traiter les maladies pour lesquelles les méthodes conventionnelles de développement de médicaments ont échoué. « Cela semblait être un ajustement naturel », explique Chatterjee. « Notre laboratoire sait comment concevoir de nouvelles molécules en utilisant l'IA, et le laboratoire De la Fuente sait comment identifier de forts candidats antibiotiques en utilisant l'IA. »
Régler le bruit
Alors que certains modèles d'IA génératifs, comme Chatgpt, fonctionnent en prédisant le mot ou l'élément suivant dans une séquence, les modèles de « diffusion » commencent à partir du « bruit » aléatoire et affinez-le de manière itérative en une sortie cohérente – le principe derrière des outils comme Dall · E et diffusion stable.
AMP-Diffusion fonctionne de la même manière, uniquement au lieu des pixels de « dénaison », il affine des séquences d'acides aminés. « C'est presque comme ajuster la radio », explique De La Fuente. « Vous commencez avec statique, puis finalement la mélodie émerge. »
Au moins deux autres équipes de recherche ont appliqué des modèles de diffusion pour concevoir des peptides antimicrobiens, mais AMP-Diffusion adopte une nouvelle approche.
Au lieu de former d'abord sa propre protéine « espace latent » – une sorte de carte interne de la façon dont les protéines sont structurées – AMP-Diffusion s'appuie sur ESM-2, un modèle de langage protéique largement utilisé à partir de méta formé sur des centaines de millions de séquences de protéines naturelles.
Parce que l'ESM-2 a déjà une riche « carte mentale » de la façon dont les protéines réelles s'assemblent, AMP-Diffusion n'a pas besoin de réapprendre la biologie de base. Cela signifie qu'il peut générer des AMP candidats plus rapidement, et ses sorties sont plus susceptibles de suivre les modèles complexes qui rendent les peptides efficaces.
L'équipe de Chatterjee a également conçu AMP-Diffusion pour consulter les règles intégrées de l'ESM-2 tout en «dénoçant», donnant essentiellement au nouvel outil un entraîneur qui le maintient à la terre dans la réalité biologique.
Au lieu d'enseigner le modèle des ABC de la biologie, nous avons commencé avec un haut-parleur fluide. Ce raccourci nous permet de nous concentrer sur la conception de peptides avec une véritable prise de drogue. «
Pranam Chatterjee, professeur adjoint en sciences informatiques et informatiques, Penn Engineering
De 50 000 conceptions à deux gagnants in vivo
En utilisant l'ampli-diffusion, les chercheurs ont généré les séquences d'acides aminés pour environ 50 000 candidats. « C'est beaucoup plus de médicaments candidats que nous ne pourrions jamais tester », explique De La Fuente. « Nous avons donc utilisé l'IA pour filtrer les résultats. »
Ajusté par la chasse aux candidats antibiotiques partout, des protéines des microbes anciens à ceux des Néandertaliens, Apex 1.1, un outil d'IA développé par le laboratoire de De La Fuente, a classé les amplis candidats selon un certain nombre de critères. Ceux-ci comprenaient de prédire quelles séquences auraient une forte puissance de tueurs de bactéries, de filtrer les peptides trop similaires aux amplis connus et de garantir que les candidats restants couvraient une gamme diversifiée de types de séquences.
Après avoir synthétisé les 46 candidats les plus prometteurs, le laboratoire de la Fuente les a testés dans les cellules humaines et les modèles animaux. Traitement des infections cutanées chez la souris, deux ampères ont démontré l'efficacité à égalité avec la lévofloxacine et le polymyxine B, les médicaments approuvés par la FDA utilisés pour traiter les bactéries résistantes aux antibiotiques, sans effets indésirables. « C'est excitant de voir que nos molécules générées par l'IA fonctionnaient réellement », explique Chatterjee. « Cela montre que l'IA générative peut aider à lutter contre la résistance aux antibiotiques. »
Étapes suivantes pour les antibiotiques générés par l'IA
À l'avenir, les chercheurs espèrent affiner l'ampli-diffusion, ce qui lui donne la capacité de débarrasser avec un objectif plus spécifique à l'esprit, comme traiter un type particulier d'infection bactérienne, entre autres caractéristiques. « Nous avons montré que le modèle fonctionne, et maintenant si nous pouvons le diriger pour améliorer les propriétés bénéfiques de type médicament, nous pouvons fabriquer des thérapies prêtes à l'emploi », explique Chatterjee.
Pour les chercheurs, la présente étude est une preuve de principe: l'IA générative peut aller au-delà de l'exploitation minière de ce que l'évolution a déjà créé pour concevoir réellement de nouveaux antibiotiques. « En fin de compte, notre objectif est de comprimer le calendrier de la découverte des antibiotiques de années à jours », explique De La Fuente.
