De nouvelles recherches axées sur l'IA révèlent comment les modèles d'apprentissage automatique avancés confirment non seulement les gènes d'Alzheimer connus, mais repérent également six nouvelles variantes de risque.
Étude: Apprentissage automatique dans la génétique de la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock.com
Les outils statistiques sont essentiels pour déballer la base génétique des conditions médicales complexes. Peu d'avance s'est produite au-delà des modèles additifs linéaires; Cependant, un article récent publié dans Communications de la nature Décrit le résultat de l'application de l'apprentissage automatique (ML) aux données génomiques d'une grande cohorte de patients atteints de maladie d'Alzheimer en Europe.
Sommaire
Introduction
Les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont pionnier des informations plus approfondies sur la variation génétique en tant que facteur de risque de MA. Ces variantes sont prises en compte dans des scores de risque polygéniques (PR) qui aident à prédire le risque de maladie.
Ces outils sont conçus en supposant que les variantes prédisent uniformément le résultat. Des risques associés à des variantes individuelles sont ajoutés, que ces variantes se produisent à la même ou à d'autres loci génétiques. Cela ignore les connaissances selon lesquelles les risques sont modifiés par les interactions entre les variantes et par d'autres facteurs de risque.
La recherche publicitaire a montré, par exemple, que Apoe Les variantes modifient les caractéristiques de la maladie et le type de réponse cellulaire immunitaire à des protéines neuronales anormales. Des études génétiques indiquent que les différences en Apoe L'expression aboutit à différentes associations de gènes et à un âge variable au diagnostic.
À mesure que les tailles d'échantillon pour GWAS augmentent et la puissance des plateaux PRS, les plates-formes plus récentes appliquant des ressources de calcul avancées sont essentielles pour tirer les avantages maximaux des grandes données actuellement disponibles, offrant un meilleur aperçu de la base génétique de la MA. L'intelligence artificielle dans les modèles ML a été appliquée dans plusieurs études; Cependant, la petite taille des échantillons a provoqué un risque de biais significativement élevé.
La présente étude a cherché à résoudre ce problème en utilisant le plus grand ensemble de données à l'échelle du génome actuellement disponible pour AD.
À propos de l'étude
Dans cette étude, les chercheurs ont formé trois types de modèles, qui sont bien connus et très performants dans ce domaine:
- Machines de renforcement du gradient (GBMS)
- Réseaux de neurones informés par voie biologique (NNS)
- Réduction de la dimensionnalité multifactrice basée sur un modèle (MB-MDR).
L'objectif était d'évaluer l'efficacité de chaque algorithme pour effectuer trois types de tâches:
- Reproduire les résultats antérieurs
- Trouver de nouveaux loci associés aux maladies négligées par GWAS
- Prédire des individus à haut risque
L'étude a utilisé une validation croisée rigoureuse, de multiples divisions aléatoires de tests de train et un ajustement minutieux pour les facteurs de confusion tels que le sexe, l'âge, le centre de génotypage et la structure de la population.
Résultats
Reproduire les résultats antérieurs
En ce qui concerne le premier objectif, les résultats ont montré que ML avait capturé toutes les variantes génétiques couvrant l'ensemble du génome dans l'ensemble de formation. De plus, il a identifié 22% des variantes associées à la AD rapportées dans des méta-analyses GWAS plus grandes, bien que la taille de l'échantillon ne soit qu'une vingtième des leurs. Ainsi, cette étude établit une référence pour les méthodes à l'échelle du génome basées sur la ML.
La capacité des modèles ML à reproduire les résultats de GWAS beaucoup plus importante souligne que les modèles flexibles peuvent récupérer une fraction substantielle du risque génétique connu avec un plus petit nombre d'échantillons.
Identifier les loci génétiques
Deuxièmement, ML a correctement identifié Apoe comme facteur de risque pour la MA. Il a correctement capturé les polymorphismes de nucléotides à plomb (SNP) causalement liés à la MA. À travers les méthodes, ML a mis en évidence les SNP de plomb pour plusieurs gènes importants dans la MA. MB-MDR 1 D a trouvé 20 SNP très stables, principalement mappés à la Apoe Région, avec toutes les divisions possibles des tests de train.
Les modèles ont également identifié six nouveaux loci qui ont été reproduits dans un ensemble de données non lié. Ces loci codent les gènes comme Arhgap25, Ly6Het Cog7. GBMS a identifié la plupart des loci nouveaux.
Une nouvelle association a été détectée dans Ap4e1près des SPPL2A lieu. Ap4e1 code pour une partie d'une clé protéique du métabolisme amyloïde, et sa carence peut favoriser la formation de bêta-amyloïdes, augmentant le risque de MA. L'approche du réseau neuronal a également mis en évidence un nouveau locus supplémentaire (SOD1) avec des liens biologiques possibles avec la pathologie publicitaire.
Prédire l'état de l'annonce
Tous les modèles ont prédit l'état de la MA avec une précision comparable. Le GBM était le plus fortement corrélé avec NN et MDRC 1 d. Bien que faiblement corrélé avec le NNS, PRS était fortement lié au GBMS.
GBM et PRS étaient meilleurs pour prédire les cas qui différaient des témoins. Les prédictions ont été validées à l'aide de réarrangements de formation aléatoire et de test des données, indiquant une reproductibilité élevée.
Les femmes étaient surreprésentées dans les cas prévus, comme prévu de la majorité féminine des données. Le GBM était l'exception, avec des proportions similaires d'hommes et de femmes dans les deux cas et les témoins.
Toutes les prédictions du modèle sont restées stables dans différentes cohortes et les divisions aléatoires répétées, suggérant que les résultats ne sont pas motivés par des artefacts techniques ou techniques.
Comparaison avec GWAS
Les enquêteurs ont comparé les principaux variantes détectées par ML avec tous les SNP associés à AD importants rapportés dans les méta-analyses. De 130 gènes précédemment signalés correspondant à 86 loci, un ou plusieurs algorithmes ML ont pris 19. Tous les modèles ont identifié Apoetandis que deux modèles ont détecté sept loci.
Laissant le Apoe La région hors de l'ensemble de données de formation a conduit à l'identification de gènes de risque AD plus connus mais avec une précision plus faible. Lorsque seules les données actuelles ont été utilisées, un ou plusieurs modèles ML ont identifié chaque SNP détecté par GWAS dans l'ensemble de données de formation.
Les SNP identifiés par ML avec une priorité élevée étaient plus concentrés dans les régions microgliales et astrocytaires. Ceux-ci ont été impliqués dans diverses voies liées à la AD, telles que la régulation de la protéine bêta amyloïde Ad-Hallmark, ou des changements dans la concentration de protéines telles que Ly6H. Cette molécule se lie aux récepteurs de l'acétylcholine impliqués dans la neurotransmission, et son niveau dans le liquide céphalo-rachidien est en corrélation avec la gravité de la MA. D'autres sont attribués à des anomalies de glycosylation impliquées dans le traitement des protéines AD tau.
La façon dont les modèles ML classent l'importance du SNP (par exemple, via les valeurs de forme pour GBM, les valeurs de P de permutation pour MB-MDR ou les poids du réseau pour NN) ne se traduit pas toujours directement par une signification GWAS conventionnelle, reflétant les différences fondamentales dans la sélection des fonctionnalités entre les statistiques ML et les statistiques traditionnelles.
Importance de l'étude
Cette étude sophistiquée bien alimentée souligne que la ML peut prédire les variantes génétiques liées à la MA comparablement avec les méthodes traditionnelles à l'échelle du génome, étant donné les grands ensembles de données disponibles.
La précision prédictive modérée des méta-analyses GWAS pourrait être due à l'hétérogénéité des études incluses, reflétant les différences dans plusieurs caractéristiques pertinentes. Des échantillons plus homogènes fournissent des rapports de cotes plus élevés que les échantillons cliniques. Certains SNP identifiés par des modèles ML ne peuvent avoir des effets détectables que dans des cohortes particulières ou dans des conditions spécifiques, qui ne peuvent pas être visibles dans de grands ensembles de données externes hétérogènes.
Cela explique également pourquoi tous les SNP identifiés par les modèles ML n'ont pas pu être reproduits dans des ensembles de données externes. Leurs effets ne peuvent être significatifs que dans des situations spécifiques, n'ayant pas montré de signification à l'échelle du génome dans des études très différentes avec différents contextes.
Malgré cela, les nouveaux SNP ici ont affecté des voies biologiquement plausibles. Des recherches supplémentaires sont essentielles pour comprendre comment identifier les SNP importants de ceux capturés par différentes méthodes.
Conclusions
« Nos résultats démontrent que les méthodes d'apprentissage automatique peuvent atteindre des performances prédictives comparables aux approches classiques de l'épidémiologie génétique. » En plus de prédire le risque, ils ont identifié de nouveaux loci manqués par les approches GWAS traditionnelles.
Dans l'ensemble, ce travail démontre la promesse et les limites actuelles de la ML dans la génétique AD. Il offre un ajout précieux à GWAS mais souligne également la nécessité d'une interprétation, d'une réplication minutieuse et d'un raffinement méthodologique supplémentaire.
La présente étude ouvre la voie à un développement futur et à la validation des modèles ML pour compléter les méthodes conventionnelles dans la recherche génétique AD.
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