Dans une étude récente publiée dans le Tendances en biologie cellulaire journal, des chercheurs de l’Ecole Polytechnique Fédérale Suisse (ETH) ont examiné l’importance du rythme circadien dans la formation et la progression des tumeurs.
Étude: Une nouvelle dimension temporelle dans la lutte contre les métastases. Crédit d’image : kanyanatwongsa/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
De nombreuses études publiées sur des modèles cellulaires et animaux offrent des preuves remarquables du rôle direct de l’horloge circadienne dans le développement du cancer. Une nouvelle recherche révèle une importance croissante et imprévue du rythme circadien dans les métastases cancéreuses.
Les métastases étant la principale cause de mortalité chez les patients cancéreux, les études se sont particulièrement intéressées aux cellules tumorales circulantes (CTC) qui initient la cascade métastatique. L’influence de l’horloge circadienne sur la propagation des CTC et la formation de métastases peut présenter une opportunité de découvrir des vulnérabilités et de créer des thérapies anti-métastases innovantes.
Le cancer et l’horloge circadienne
Des études ont montré que le travail de nuit est associé à un désalignement circadien, à la privation de sommeil et à des changements de mode de vie comme des repas irréguliers, la consommation d’alcool, le manque d’activité physique et le tabagisme, qui ont tous une chance de poser des facteurs de risque supplémentaires pour la susceptibilité au cancer.
De plus, les travailleurs postés sont souvent dans une situation socio-économique plus défavorable. Les disparités socioéconomiques se reflètent fréquemment dans les disparités de mode de vie, notamment nutritionnelles, associées au risque de cancer. Par conséquent, des enquêtes épidémiologiques supplémentaires mieux définies sont nécessaires pour guider les décisions de santé publique et les recherches futures.
Des méthodes génétiques et non génétiques de perturbation du rythme circadien chez la souris ont démontré un lien entre l’horloge circadienne et l’apparition ou la progression des tumeurs. Par exemple, la suppression génétique des gènes Per2 ou Bmal1 a accéléré le cancer du poumon chez les souris mutantes, entraînant des niveaux élevés de protéine c-Myc, accélérant ainsi la prolifération du cancer et la reprogrammation métabolique.
De plus, la mutation Cry2 favorise le développement d’un lymphome agressif dans les modèles Eu-Myc. En outre, la perturbation physiologique des rythmes circadiens par le décalage horaire chronique ou l’ablation du noyau suprachiasmatique (SCN) a considérablement accéléré l’apparition et la progression de la tumeur chez les souris sauvages, les souris porteuses de tumeurs et les souris mutantes sujettes aux tumeurs dans plusieurs modèles de cancer chez la souris. Les modèles de cancer comprenaient le carcinome hépatocellulaire, le cancer du sein et le cancer du poumon.
Caractéristiques dépendant du temps qui affectent les métastases
Les progrès récents dans l’étude du CTC ont prouvé que le microenvironnement tumoral (TME) module l’intravasation du CTC. Des études ont également mis en évidence que l’hypoxie peut réguler à la hausse les protéines de jonction cellule-cellule et provoquer l’intravasation de grappes de CTC hypoxiques avec des caractéristiques métastatiques améliorées par rapport aux CTC normoxiques.
De plus, l’interaction entre les fibroblastes associés au cancer (CAF) et les amas de cellules cancéreuses augmente l’invasion collective de la tumeur primaire. De plus, l’interaction entre les cellules cancéreuses et les macrophages périvasculaires associés aux tumeurs (TAM) génère une perméabilité vasculaire transitoire et une intravasation cellulaire en activant l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF-A).
Les CTC acquièrent des mécanismes de résistance pour se défendre contre la détérioration liée à l’hémodynamique via des interactions avec les CAF et l’activation de l’axe RhoA-myosine II et des formines. Lorsque les CTC collaborent avec les neutrophiles, leur état prolifératif s’améliore et un développement métastatique plus efficace a également été noté. Enfin, la diaphonie dynamique entre les cellules cancéreuses et le TME influence les étapes conséquentes de la cascade métastatique, favorisant la colonisation des cellules cancéreuses et l’établissement de métastases.
Plusieurs enquêtes ont indiqué que la formation de CTC présente des schémas diurnes, suggérant que le rythme circadien régule les métastases. Des recherches récentes indiquent que l’horloge circadienne régit l’intravasation de CTC à partir de patients atteints de cancer du sein et de modèles animaux.
De plus, le rythme circadien régit l’établissement de la niche métastatique en contrôlant la biologie et le fonctionnement du TME. La production de métastases pulmonaires due aux cellules de mélanome suit un schéma circadien. Les neutrophiles qui s’accumulent dans les poumons de manière dépendante du temps régulent la durée de ce processus.
Utiliser la chronothérapie comme technique thérapeutique possible
La chronothérapie implique le moment approprié de l’administration du médicament à une certaine phase du cycle circadien afin de maximiser l’efficacité et la sécurité. Cette stratégie repose sur trois considérations importantes. Premièrement, l’activité et/ou l’expression de chaque cible pharmacologique peut fluctuer au cours de la journée.
Deuxièmement, la génération d’effets indésirables et de toxicité peut être régie par le rythme circadien. Enfin, la pharmacodynamie et la pharmacocinétique du médicament peuvent changer en fonction de l’heure de la journée. Étant donné que la plupart des gènes codant pour les protéines passent par un cycle circadien, cette stratégie est bien mise en évidence.
Parallèlement à la chronochimiothérapie, la chronoimmunothérapie se développe comme un traitement anticancéreux potentiellement supérieur. Une étude récente a révélé que les patients atteints de mélanome malin de stade IV qui avaient reçu des perfusions comprenant des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire nivolumab, ipilimumab et/ou pembrolizumab avant 16h30 avaient un taux de survie presque doublé par rapport à ceux qui avaient reçu le traitement après 16h30.
Ces résultats peuvent suggérer que les réactions immunitaires adaptatives sont moindres lorsqu’elles sont initialement déclenchées le soir que tout au long de la journée. De plus, la survie médiane sans progression et la survie globale des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules traités par nivolumab avant 12h45 ont été triplées par rapport aux patients traités après 12h45.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que bien qu’il existe une caractérisation robuste des éléments moléculaires impliqués dans les processus d’horloge circadienne dans divers types de cellules et tissus, des recherches supplémentaires devraient se concentrer sur la synchronisation du stimulateur cardiaque central et des organes périphériques.
Au niveau cellulaire, les études futures devraient se concentrer sur la compréhension de la diaphonie entre les processus d’horloge canoniques et non canoniques pour identifier les éléments importants et redondants définissant le maintien du rythme circadien. De plus, les recherches futures devraient également évaluer le rôle de cette diaphonie sur la genèse et la progression du cancer.
