Dans une étude récente publiée dans Avancées scientifiques, les chercheurs ont généré un virus grippal recombinant exprimant des micro-acides ribonucléiques (miARN) exprimés dans des cardiomyocytes pour infecter des souris, qui a servi de modèle pour étudier l’étiologie de la pathologie cardiaque associée à la grippe.
Sommaire
Arrière-plan
Plusieurs études ont montré une dysfonction cardiaque exacerbée chez les patients grippés. Il existe de nombreuses preuves montrant que tous les patients décédés des suites d’une infection grippale lors de la pandémie de grippe de 1918 ont souffert de lésions cardiaques graves.
Des études ont signalé une augmentation substantielle des événements cardiaques chaque année pendant la saison de la grippe saisonnière, en particulier chez les personnes non vaccinées contre la grippe. Cependant, on ne sait pas si le virus de la grippe pénètre directement dans le cœur ou endommage indirectement le tissu cardiaque via une inflammation systémique des poumons. En l’absence d’études portant sur l’infection cardiaque directe chez les primates humains et non humains, les chercheurs se sont alignés sur la doctrine actuelle selon laquelle la tempête de cytokines provenant de poumons gravement infectés entraîne un dysfonctionnement cardiaque.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des souris knock-out (KO) déficientes en protéine transmembranaire induite par l’interféron 3 (IFITM3). Ils les ont infectés avec un virus de la grippe recombinant conçu en laboratoire qui était atténué pour la réplication dans les cardiomyocytes mais était entièrement compétent pour la réplication dans les poumons. Ils ont également infecté des souris de type sauvage (WT) avec le virus recombinant et suivi sa pathogénicité globale.
Ils ont accompli l’atténuation des cardiomyocytes via l’incorporation de deux copies de séquences cibles pour les miARN spécifiques aux muscles (ici les cardiomyocytes), miR133b et miR206, dans le segment de gène de la nucléoprotéine (NP) du virus de la grippe. Son incorporation a supprimé la réplication des ARN cibles et leur dégradation ultérieure. L’utilisation du segment de gène NP a permis la génération de virus recombinants tout en limitant les mutants de réversion.
Les chercheurs ont utilisé la souche du virus de la grippe A/Puerto Rico/8/1934 (H1N1) (PR8) pour générer le virus recombinant PR8-miR133b/206. Cette souche est un virus pathogène adapté à la souris (MA) qui diffuse des poumons vers le cœur des souris IFITM3 KO et des souris témoins infectées par le virus témoin PR8-miRctrl.
De plus, l’équipe a récolté les cœurs de souris WT et IFITM3 KO 10 jours après l’infection. Ils ont utilisé la coloration trichrome de Masson pour effectuer une analyse histologique de la fibrose. De même, ils ont étudié les signes de lésions cardiaques en mesurant les taux sanguins d’isoenzyme spécifique au cœur, la créatine kinase (CK-MB).
Résultats de l’étude
Les virus recombinants et témoins avaient des capacités de réplication presque similaires en l’absence de ciblage spécifique des miARN. PR8-miR133b/206 a été nettement atténué dans une lignée cellulaire de myoblastes de souris C2C12, ce qui suggère que le ciblage par les miARN 133b et 206 restreignait puissamment l’infection des myoblastes. Dans l’ensemble, le nouveau virus recombinant était infectieux, compétent pour la réplication, mais atténué dans les cardiomyocytes.
Les souris infectées par le virus recombinant (PR8-miR133b/206) avaient des titres viraux cardiaques significativement réduits, confirmant l’atténuation cardiaque de la réplication virale. A l’inverse, ce virus s’est répliqué dans les poumons et a provoqué une inflammation systémique et une perte de poids comparable au virus témoin (PR8-miRctrl). Notamment, les souris IFITM3 KO, avec une gravité accrue de la maladie, ont perdu beaucoup plus de poids que les souris WT dans les infections par les deux virus.
Les virus recombinants ainsi que les virus témoins ont induit des niveaux similaires d’inflammation dérivée des poumons. En conséquence, une cohorte supplémentaire de souris IFITM3 KO infectées par les virus PR8-miRctrl ou PR8-miR133b/206 présentait des niveaux similaires de cytokines sériques. Un test immuno-enzymatique multiplex (ELISA) a montré les mêmes taux sériques d’interleukine-6 (IL-6), d’IL-8, de facteur de nécrose tumorale-α (TNFα) et d’interleukine (IL)-1β chez des souris infectées par les deux virus. De plus, le virus recombinant ciblé sur les miARN a causé moins de lésions fibrotiques et d’irrégularités cardiaques chez les souris IFITM3 KO. De même, les lésions fibrotiques dans les échantillons WT étaient minimes. Ainsi, l’atténuation cardiaque était corrélée à une moindre lésion du muscle cardiaque et à une fibrose consécutive à une infection.
Alors que les deux infections étaient mortelles chez les souris IFITM3 KO, toutes les souris WT se sont remises des infections par les deux virus. Bien que la réplication virale dans les cardiomyocytes contribue à la létalité chez les souris IFITM3 KO, l’infection par les cardiomyocytes n’est pas la seule cause de décès. Dans l’ensemble, les virus recombinants ont découplé l’impact de l’inflammation pulmonaire systémique du dysfonctionnement cardiaque associé à la grippe.
conclusion
L’étude a démontré que la pathologie cardiaque associée à la grippe nécessitait une réplication directe du virus dans le cœur. Plusieurs questions clés doivent encore être abordées, telles que le mécanisme régissant la propagation du virus du site primaire de l’infection au cœur ou à d’autres sites extrapulmonaires. La compréhension des effets directs et indirects des virus respiratoires dans les tissus extrapulmonaires restera essentielle pour lutter contre ces pathologies. Plus important encore, il est crucial de connaître les manifestations cliniques de l’infection cardiaque induite par le virus de la grippe chez l’homme, en particulier chez les personnes porteuses de polymorphismes mononucléotidiques IFITM3 nocifs.
