Dans un modèle animal de sclérose en plaques (SEP), la diminution de la quantité de protéine fabriquée dans le foie a considérablement protégé contre le développement des symptômes caractéristiques de la maladie et favorisé la guérison chez les animaux symptomatiques, rapportent les scientifiques de l'UTSW.
Les résultats, publiés en ligne aujourd'hui par Médecine translationnelle scientifique, pourrait conduire à une nouvelle stratégie de traitement de cette maladie neurologique et d'autres affections marquées par une inflammation chronique.
En 1997, les chercheurs ont découvert une protéine sécrétée dans le cerveau appelée Reelin. Des travaux ultérieurs ont montré que Reelin semble aider le cerveau à s'organiser au cours du développement et à établir des connexions entre les cellules cérébrales à l'âge adulte. Cependant, à mesure que les chercheurs en apprenaient davantage sur Reelin, ils ont découvert que de grandes quantités de celle-ci sont produites dans le foie et que les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins ont des récepteurs pour cette protéine.
Une étude réalisée en 2016 par Joachim Herz, M.D., directeur du Center for Translational Neurodegeneration Research et professeur dans les départements de génétique moléculaire, de neurologie et de neurothérapie, et de neurosciences à l'UTSW, et ses collègues a montré que la diminution des niveaux de reelin en circulation protégeait les souris de l'athérosclérose. En approfondissant le mécanisme derrière ce phénomène, ils ont découvert que Reelin semble réguler la production de molécules d'adhésion sur les parois des vaisseaux sanguins qui capturent les monocytes circulants, un type de cellule immunitaire induisant une inflammation. Lorsque les scientifiques ont diminué Reelin dans les modèles animaux, les niveaux de ces molécules d'adhésion ont également diminué, les empêchant de capturer les monocytes et de provoquer une inflammation.
Se demandant si Reelin joue un rôle similaire dans d'autres maladies inflammatoires, Herz, avec Laurent Calvier, Ph.D., instructeur au département de génétique moléculaire de l'UTSW, et leurs collègues ont étudié le rôle de cette protéine dans la SEP, une maladie neurodégénérative qui affecte environ 2,3 millions de personnes dans le monde. Ils ont commencé par examiner les concentrations sanguines de Reelin chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente, la forme la plus courante de la maladie. Ils ont constaté que si les concentrations de Reelin étaient à peu près les mêmes chez les patients en rémission que chez ceux sans maladie, les concentrations étaient élevées chez les patients pendant la rechute. Ces résultats suggèrent que les niveaux de Reelin circulants pourraient être en corrélation avec la gravité et les stades de la SEP, et que l'abaissement des niveaux de Reelin pourrait être une nouvelle façon de traiter la SEP.
Pour approfondir leurs recherches, Herz, Calvier et leurs collègues ont travaillé avec des souris atteintes d'une maladie appelée encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), une condition qui imite la SEP humaine. Lorsque ces animaux ont été génétiquement modifiés afin que les chercheurs puissent contrôler la production de Reelin, ils ont constaté que l'élimination de cette protéine atténuait considérablement la paralysie typique de la maladie ou même l'éliminait complètement, contrairement aux souris avec des niveaux de Reelin normaux. Ces effets semblent provenir du manque d'adhésion des monocytes sur les parois des vaisseaux sanguins des animaux altérés, ce qui empêche l'entrée dans le système nerveux central.
Les chercheurs ont réussi à prévenir la paralysie lorsque des animaux non modifiés avec EAE ont reçu des anticorps qui ont inactivé Reelin. Cette stratégie était même efficace chez les animaux qui présentaient déjà des symptômes de la maladie – une situation qui imite plus étroitement les patients humains diagnostiqués avec la SEP – réduisant la gravité de la paralysie et favorisant la guérison.
Herz et Calvier suggèrent que réduire la capacité des cellules immunitaires à s'accumuler et à provoquer une inflammation en modifiant les niveaux de Reelin pourrait représenter une nouvelle stratégie pour traiter les patients atteints de SEP, une maladie pour laquelle plusieurs médicaments efficaces existent mais qui peuvent néanmoins avoir des effets secondaires importants. De plus, disent-ils, la réduction de Reelin pourrait modifier le cours de plusieurs autres conditions marquées par une inflammation chronique, y compris le psoriasis, la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde.
Nous pensons que nous pouvons utiliser cette intervention pour un large éventail de maladies inflammatoires qui ont été difficiles à traiter thérapeutiquement. Nous sommes actuellement en train de tester cela sur des modèles animaux pour ces maladies humaines. En préparation pour les futurs essais cliniques humains, nous travaillons également à l'humanisation d'un anticorps monoclonal capable d'éliminer Reelin du sang humain. «
Joachim Herz, M.D., directeur du Centre de recherche translationnelle sur la neurodégénérescence et professeur dans les départements de génétique moléculaire, de neurologie et de neurothérapie et de neurosciences à l'UTSW
La source:
Centre médical UT Southwestern
Référence du journal:
Calvier, L., et coll. (2020) La déplétion de la rééline protège contre l'encéphalomyélite auto-immune en diminuant l'adhésion vasculaire des leucocytes. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.aay7675.
