Des chercheurs du Baylor College of Medicine, du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children's Hospital et d'institutions collaboratrices ont découvert que l'enzyme TYK2 transforme la protéine tau normale en une protéine qui s'accumule dans le cerveau et contribue au développement de la maladie d'Alzheimer. maladie dans des modèles animaux. Publié dans Neurosciences naturellesl'étude suggère que la restriction partielle de TYK2 pourrait être une stratégie pour réduire les niveaux de tau et la toxicité.
« De nombreuses études ont montré que l'accumulation de protéine tau dans les neurones et les cellules gliales du cerveau est une caractéristique principale de la maladie d'Alzheimer et d'au moins 24 autres maladies neurologiques », a déclaré le premier auteur, le Dr Ji-Yoen Kim, professeur adjoint de biologie moléculaire et humaine. génétique à Baylor dans le laboratoire du Dr Huda Zoghbi. Zoghbi, l'auteur correspondant de l'ouvrage, est professeur émérite à Baylor, directeur du Duncan NRI et enquêteur du Howard Hughes Medical Institute (HHMI).
Des études antérieures ont montré que la protéine Tau est chimiquement modifiée en cas de maladie, principalement par l'ajout de phosphate supplémentaire aux groupes tyrosine de la protéine, et que ces modifications jouent un rôle crucial dans la régulation de l'accumulation de la protéine Tau.
Le laboratoire Zoghbi avait précédemment identifié TYK2 – une enzyme qui ajoute du phosphate aux groupes tyrosine – comme un régulateur potentiel des niveaux de tau et qui abaisse le niveau de protéine tau. TYK2 Le gène réduit les niveaux de tau dans les cellules humaines. Dans la présente étude, l’équipe a approfondi la façon dont TYK2 transforme la protéine tau en une protéine qui s’agrège et se propage aux cellules voisines et s’accumule dans les enchevêtrements à l’intérieur des cellules, influençant le développement de la neurodégénérescence induite par la protéine tau.
Travaillant avec des cellules humaines et des modèles animaux de démence induite par la protéine Tau, les chercheurs sont les premiers à démontrer que les modifications apportées par TYK2 à la protéine Tau contribuent à la maladie médiée par la protéine Tau. « Nous avons constaté que TYK2 ajoute des groupes phosphate à la protéine tau à un endroit particulier de la protéine identifiée comme la Tyrosine 29 », a déclaré Kim. « Cette modification stabilise les niveaux de tau dans les cellules humaines et les neurones de souris en les rendant résistants à l'autophagie, un processus cellulaire important pour l'élimination des protéines », a déclaré Kim. « Insensible à l'élimination, la protéine tau modifiée s'accumule dans le cerveau. »
La découverte selon laquelle TYK2 améliore l'agrégation de tau suggère que la manipulation de TYK2 pourrait aider à réguler l'agrégation de tau et ses conséquences. L’équipe a testé l’effet de la réduction partielle de TYK2 sur deux modèles de souris et a constaté que cela était suffisant pour réduire les niveaux de tau et atténuer son accumulation. « Bien que beaucoup de travail soit nécessaire, nos résultats suggèrent que l'inhibition partielle de TYK2 pourrait ainsi être une stratégie pour réduire l'accumulation et la toxicité de la protéine Tau », a déclaré Kim.
À cette fin, nous sommes encouragés par le fait que d’autres ont développé des inhibiteurs de TYK2 qui ont été testés chez l’homme pour d’autres indications. Des études sont nécessaires pour voir si ces inhibiteurs pénètrent effectivement dans le cerveau et abaissent les niveaux de tau afin d'explorer leurs effets potentiels dans la maladie d'Alzheimer et les démences induites par la tau.
Dr Huda Zoghbi, auteur correspondant
Bakhos Tadros, Yan Hong Liang, Youngdoo Kim, Cristian Lasagna-Reeves, Jun Young Sonn, Dah-eun Chloe Chung, Bradley Hyman et David M. Holtzman ont également contribué à ce travail. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children's Hospital, Indiana University School of Medicine, Harvard Medical School et Massachusetts General Hospital, Washington University à St. Louis. et l'Institut médical Howard Hughes.
Ce travail a été financé par la Fondation JPB, le HHMI, la subvention P50HD103555 du NIH de l'Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain et la subvention R01NS119280 du NIH/NINDS.
