L'inhibition du transport du fer pourrait stopper la tuberculose

Les bactéries qui causent la tuberculose ont besoin de fer pour survivre. Des chercheurs de l'Université de Zurich ont maintenant résolu la première structure détaillée de la protéine de transport responsable de l'approvisionnement en fer. Lorsque le transport du fer dans les bactéries est inhibé, l'agent pathogène ne peut plus se développer. Cela ouvre de nouvelles voies pour développer des médicaments antituberculeux ciblés.

L'un des agents pathogènes les plus dévastateurs qui vivent à l'intérieur des cellules humaines est Mycobacterium tuberculosis, le bacille qui cause la tuberculose. Selon l'Organisation mondiale de la santé, 1,5 million de personnes sont décédées en 2019 de cette maladie qui affecte généralement les poumons. La montée du multirésistant M. tuberculosis les souches, qui résistent à bon nombre des médicaments antituberculeux les plus efficaces, sont particulièrement préoccupantes. En d'autres termes, de nouveaux médicaments pour traiter la tuberculose sont nécessaires de toute urgence.

Les bactéries de la tuberculose ont besoin de fer pour survivre

Tous les organismes vivants, y compris les agents pathogènes, ont besoin de fer pour survivre. Lorsqu'une cellule humaine est infectée par des agents pathogènes comme M. tuberculosis, il réduit la concentration en fer au minimum et essaie ainsi d'affamer l'envahisseur. Les bactéries de la tuberculose, à leur tour, commencent à libérer de petites molécules appelées mycobactines. Ceux-ci peuvent très bien lier le fer libre et donc l'acier à partir de la cellule hôte. Le fer capturé par la mycobactine est ensuite transporté dans les bactéries par une protéine nommée IrtAB.

Une équipe de chercheurs dirigée par Markus Seeger, professeur à l'Institut de microbiologie médicale de l'Université de Zurich (UZH), a maintenant analysé en détail la protéine responsable du transport du fer de la cellule hôte infectée vers les bactéries.

La protéine de transport, située dans la membrane bactérienne, est essentielle à la survie des agents pathogènes. Si IrtAB est absent ou ne fonctionne pas, M. tuberculosis ne peut plus se reproduire à l'intérieur de la cellule humaine. « 

Markus Seeger, professeur à l'Institut de microbiologie médicale de l'Université de Zurich

La protéine de transport du fer fonctionne dans la direction opposée

En utilisant une combinaison de microscopie cryoélectronique et de cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont résolu pour la première fois une structure à haute résolution de la protéine de transport IrtAB. Cette analyse a été réalisée en collaboration avec Ohad Medalia, professeur au Département de biochimie de l'UZH. Selon sa structure spatiale, IrtAB appartient aux exportateurs dits ABC, qui sont généralement impliqués dans l'efflux de molécules hors de la cellule bactérienne. « Cependant, nous avons pu montrer qu'IrtAB importe en fait des mycobactines dans M. tuberculosis. Il transporte donc des molécules dans la direction opposée à celle attendue », explique Markus Seeger.

En collaboration avec des scientifiques de l'Université du Texas, aux États-Unis, l'équipe de recherche a identifié une particularité supplémentaire de la protéine de transport IrtAB: elle peut modifier le fer lié à la mycobactine après son importation dans les bactéries. Le fer est ainsi libéré à l'intérieur de la cellule et la mycobactine vide peut être recyclée.

L'inhibition du transport du fer pourrait conduire à de nouveaux médicaments contre la tuberculose

« IrtAB est une cible médicamenteuse potentielle, car sa suppression rend M. tuberculosis inactif et incapable d'infection. Avec notre élucidation structurelle et fonctionnelle d'IrtAB, nous avons ouvert des voies pour développer de nouveaux médicaments contre la tuberculose qui inhibent le transport du fer dans les bactéries « , conclut Seeger. » Compte tenu de Covid-19, une maladie qui affecte également les poumons, la tuberculose jouera probablement un rôle plus important à l'avenir. Il est tout à fait concevable que les patients affaiblis par Covid-19 présentent des taux d'infection à la tuberculose accrus », ajoute-t-il.