Dans une étude récente publiée dans le Journal de la libération contrôléeles chercheurs ont développé des liposomes de 1,2-dimpalmiyristoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DPPC) co-chargés avec de la méthylprednisolone (MPS) et de la N-acétyl cystéine (NAC) pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) in vivocomme modèle de troubles pulmonaires aigus.
Les chercheurs ont également comparé les voies d’administration intraveineuse (IV) et endotrachéale (ET) dans ce modèle de SDRA basé sur les lipopolysaccharides (LPS).
Sommaire
Contexte
Le SDRA est une lésion inflammatoire des tissus pulmonaires avec des taux de mortalité supérieurs à 40 %. Les glucocorticoïdes tels que le MPS ont été largement utilisés pour réduire l’inflammation pulmonaire. Cependant, leur administration prolongée et systémique provoque des effets indésirables graves, tels qu’une interférence avec la cicatrisation des plaies et l’inhibition de la fonction des cellules effectrices, en plus de plusieurs effets indésirables myopathiques, dermatologiques et cardiovasculaires.
Ainsi, des stratégies de traitement alternatives sont nécessaires. Les liposomes thérapeutiques s’accumulent dans les tissus pulmonaires enflammés et présentent ainsi un potentiel pour le traitement des troubles pulmonaires.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont développé et évalué des liposomes de 100 nm ciblés sur les poumons pour le traitement du SDRA, en tant que modèle pour les maladies pulmonaires. L’équipe a également comparé les voies ET et IV d’administration liposomale, ou les deux voies simultanément pour le traitement du SDRA.
Tout d’abord, des liposomes composés de DPPC, de cholestérol et de DSPE-PEG2000 (1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine-N-méthoxy-polyéthylène glycol 2000) à un rapport molaire de (60:35:5) ont été fabriqués . Par la suite, MPS et NAC ont été séquentiellement chargés sur les liposomes. Les liposomes ont été conçus avec une taille de 100 nm pour améliorer leur pénétrabilité. Les médicaments, MPS et NAC ont été encapsulés pour réduire l’inflammation et améliorer la pénétration muqueuse, respectivement.
Le LPS (ET 5mg/ml, 20µL par souris) a ensuite été administré pour induire une inflammation dans les poumons des souris C57BL/6. Six heures après l’inflammation, les liposomes ont été administrés par voie intraveineuse (IV, 200 µL) et endotrachéale (ET, 20 µL).
Après 60 minutes d’administration de liposomes, les souris ont été euthanasiées et des échantillons de poumon ont été obtenus et soumis à une analyse histologique. L’équipe a imagé les côtés épithélial et endothélial du parenchyme vasculaire pulmonaire lors de l’administration ET et IV, respectivement.
Six heures après l’inflammation induite par le LPS, des liposomes marqués à la rhodamine (IV/ET), des liposomes chargés de gadolinium (Gd) (IV/ET), des liposomes Cy3 (ET) et des liposomes Cy5 (IV) ont été administrés à des souris. Les cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) et les interleukines (IL-1α, IL-β, IL-6) ont été analysées dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) six et 26 heures après l’inflammation induite par le LPS et comparées à des souris saines (contrôles).
De plus, la pénétration muqueuse, l’effet des médicaments encapsulés dans les liposomes sur les macrophages RAW264.7 et l’efficacité des médicaments incorporés dans les liposomes ont été comparés à ceux des médicaments libres.
le in vitro l’efficacité de l’absorption liposomale a été examinée à l’aide de in vitro tests de perméation du mucus. Invivole modèle d’inflammation pulmonaire induite par le LPS a été utilisé pour évaluer l’accumulation et l’efficacité des liposomes par voies d’administration IV ou/et ET.
Résultats
Des concentrations de médicament de 1,1 mg/mL et de 4,3 mg/mL pour la NAC et la MPS ont été atteintes avec des efficacités d’encapsulation de 92 % et 98 %, respectivement. Les rapports molaires médicament/lipide étaient respectivement de 5 et 7,2 pour la NAC et la MPS. L’incorporation de NAC a augmenté la pénétration muqueuse des liposomes et ainsi l’absorption de 1,8 fois.
Les médicaments MPS et NAC encapsulés dans les liposomes ont réduit l’inflammation et la sécrétion de mucus dans les poumons enflammés.
Les poumons enflammés ont montré des concentrations plus élevées de liposomes chargés de Gd et marqués à la rhodamine à tous les moments par rapport aux poumons sains. Cela indiquait que les liposomes ET s’accumulaient davantage dans les poumons que dans d’autres organes.
Cependant, les liposomes IV se sont accumulés dans les poumons pendant une heure et ont diminué par la suite. Les liposomes administrés IV et ET ont atteint l’endothélium pulmonaire et l’épithélium, respectivement. Fait intéressant, les liposomes délivrés par IV étaient largement distribués dans tout le poumon, tandis que les liposomes ET étaient limités au parenchyme pulmonaire mais absents dans quelques zones distales des poumons.
Le traitement liposomal a eu un effet thérapeutique supérieur par rapport aux médicaments libres dans le traitement du SDRA. Cela a été indiqué par les niveaux réduits des cytokines IL-1β, IL-6 et TNFα dans le liquide BAL. Les niveaux de TNF-α ont également été réduits lors du traitement des macrophages RAW 264.7.
Conclusion
Dans l’ensemble, les liposomes ont réduit les niveaux de cytokines pulmonaires et la sécrétion de médiateurs chimiques qui induisent l’inflammation.
Fait important, les niveaux d’IL-6 ont considérablement diminué lors de la livraison combinée, à savoir. ET et IV (664 pg/ml) par rapport aux animaux non traités (2962 pg/ml). De même, les niveaux de TNF-α ont également sensiblement diminué après administration combinée (540 pg/ml) par rapport aux animaux non traités (1459 pg/ml). Les niveaux d’IL-1β étaient cinq fois inférieurs par administration combinée.
Pour conclure, selon les résultats de l’étude, l’administration de liposomes DPPC 100 nm encapsulés dans des médicaments MSC et NAC administrés simultanément par les voies ET et IV a donné le meilleur résultat de traitement pour le SDRA.
