Un outil de dépistage CRISPR a identifié une nouvelle cible thérapeutique pour traiter la leucémie myéloïde aiguë (LAM) qui a le potentiel de laisser les patients avec moins d’effets secondaires que les approches actuelles, selon une nouvelle étude de Penn Medicine publiée en ligne dans Cellule moléculaire. La cible, connue sous le nom de ZMYND8, n’est pas un gène muté, mais plutôt une protéine régulatrice épigénétique dont les cellules cancéreuses ont besoin pour contrôler l’expression des gènes, cruciale pour qu’elles restent en vie et grandissent.
« Nous avons découvert que les cellules cancéreuses chez les patients atteints de LAM dépendent fortement de ZMYND8, et grâce à une approche de dépistage sophistiquée basée sur CRISPR, nous avons identifié la » poche médicamenteuse » exacte à cibler « , a déclaré l’auteur principal Junwei Shi, PhD, assistant professeur de biologie du cancer à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et membre du Penn Epigenetics Institute et de l’Abramson Family Cancer Research Institute.
« Les résultats suggèrent que l’administration d’inhibiteurs médicamenteux contre ZMYND8 pourrait perturber les circuits de régulation des gènes vulnérables à la LMA », a ajouté Zhendong Cao, chercheur doctorant dans le laboratoire de Shi. « C’est une opportunité de développer de meilleurs composés de médecine de précision que les traitements actuels pour traiter ce cancer du sang – sur lequel nous travaillons actuellement en ce moment. »
La LMA affecte plus de 20 000 patients par an, y compris les enfants et les adultes, et a un taux de survie à cinq ans de seulement 27 pour cent pour les personnes de plus de 20 ans. La norme de soins comprend la chimiothérapie ; Cependant, tous les patients ne répondent pas, de nouvelles approches sont donc nécessaires pour élargir les options et améliorer la survie.
CRISPR a permis aux scientifiques non seulement de modifier les gènes plus facilement et à moindre coût que les approches précédentes, mais leur a également permis de cribler simultanément des milliers de domaines protéiques fonctionnels spécifiques présentant un potentiel élevé de ciblage thérapeutique.
Les chercheurs ont utilisé CRISPR pour perturber avec précision la fonction de domaine des protéines dans les cellules cancéreuses, cartographier leurs fonctions moléculaires et les modifier pour les utiliser dans des modèles murins. Ils ont découvert que l’inhibition de la fonction de lecture épigénétique de ZMYND8 chez les souris leur laissait des tumeurs plus petites et une meilleure survie.
Les chercheurs ont également trouvé un biomarqueur – ; le niveau d’expression ou le statut épigénétique du gène IRF8 à partir de cellules AML – ; pour prédire la sensibilité des cellules cancéreuses à un inhibiteur de ZMYND8. De plus, les chercheurs ont validé la forte expression de IRF8 et présence de IRF8 élément d’ADN activateur utilisant des échantillons de sang de patients traités à Penn Medicine pour étayer leur découverte.
De nombreuses altérations génétiques et épigénétiques ont été identifiées dans le cancer, mais peu sont des cibles exploitables. CRISPR a révélé ici, pour le moment, un circuit moléculaire inattendu lié à l’épigénétique dont dépend la LMA et que nous pouvons potentiellement manipuler. Cela ouvre une nouvelle porte vers de meilleurs traitements pour ces patients en utilisant des inhibiteurs épigénétiques de nouvelle génération. »
Shelley L. Berger, PhD, co-auteur, professeur à l’Université Daniel S. Och dans les départements de biologie cellulaire et développementale et de génétique, Perelman School of Medicine et directeur du Penn Epigenetics Institute
