Cela fait 22 ans que la directrice médicale de l’UC Davis MIND Institute, Randi Hagerman, et son mari, le chercheur Paul Hagerman, ont découvert la maladie neurodégénérative appelée FXTAS (fragile X-associated tremor ataxia syndrome). Hagerman, une pédiatre connue pour son enthousiasme pour son travail et ses patients, étudie depuis FXTAS, cherchant à développer des traitements pour cela.
Elle a récemment reçu son 24e année consécutive de financement des National Institutes of Health pour son travail lié au X fragile, une subvention de 3,2 millions de dollars sur cinq ans. L’étude a évolué au fil des ans et se concentre désormais sur une meilleure compréhension des caractéristiques, ou phénotype, de FXTAS.
FXTAS provoque des tremblements, des problèmes d’équilibre, de la démence et d’autres problèmes neurologiques. Cela s’aggrave avec le temps et il n’existe aucun traitement approuvé – ; seules thérapies pour gérer les symptômes.
Le syndrome est causé par une expansion « prémutation » de la RMF1 gène. C’est génétiquement lié au syndrome du X fragile. Les deux sont causés par des changements de taille différente dans le RMF1 gène. Le syndrome de l’X fragile commence au début du développement et comprend une déficience intellectuelle, des problèmes de développement et souvent l’autisme. FXTAS commence à la fin de l’âge adulte. La prémutation fonctionne généralement dans les familles.
Hagerman est titulaire d’une chaire de recherche sur l’X fragile. Dans cette session de questions-réponses, elle partage des détails sur ses recherches, ce sur quoi elle se concentre ensuite et pourquoi elle a bon espoir quant aux futurs traitements.
Quel est l’objectif de l’étude FXTAS ?
Nous essayons de mieux comprendre le FXTAS, qui entraîne des tremblements et des problèmes d’équilibre à mesure que les individus vieillissent, en particulier dans la soixantaine. Nous étudions la progression du FXTAS, qui est souvent diagnostiqué à tort comme la maladie de Parkinson et même la maladie d’Alzheimer, car il peut également être associé à un déclin cognitif.
Environ 1 femme sur 200 et 1 homme sur 400 ont la prémutation dans la population générale. Nous essayons de comprendre les différents phénotypes, ou présentations, entre les mâles et les femelles. Les hommes ont tendance à développer des symptômes FXTAS plus tôt et environ la moitié développent une démence. Les femelles ont une forme plus bénigne, avec moins de maladie de la substance blanche dans le cerveau selon nos études IRM. Mais les femmes peuvent également avoir des problèmes auto-immuns et une anxiété et une dépression plus importantes.
Qui est dans l’étude ?
Nous aurons un total d’environ 160 personnes après avoir recruté des participants supplémentaires d’horizons plus divers cette année. Certains participants font partie de l’étude depuis 10 à 15 ans. Cela inclut les hommes et les femmes qui ont un diagnostic FXTAS ou qui présentent des signes précoces de la maladie mais qui n’ont pas encore FXTAS, âgés de 40 à 85 ans. Cela comprend des tremblements légers, une neuropathie, des problèmes de mémoire et des problèmes d’équilibre, mais aussi des symptômes émotionnels qui peuvent exacerbent celles-ci. Nous examinons les maladies ou les événements qui peuvent être un signe que FXTAS commence.
Lorsque l’étude a commencé en 1999, nous nous concentrions principalement sur les personnes plus jeunes avec la prémutation. Nous avons commencé à nous concentrer sur FXTAS il y a environ 15 ans. Nous les rencontrons environ tous les deux ans afin de suivre leur progression et de voir quelles thérapies et traitements peuvent les aider.
Serait-il possible à l’avenir de prédire que quelqu’un développera FXTAS ?
C’est possible. Mieux comprendre l’étape « pré-FXTAS » est très important. Nous recherchons des biomarqueurs qui pourraient aider à atteindre cet objectif. Par exemple, y a-t-il des biomarqueurs qui nous diront si quelqu’un a une maladie de la substance blanche ? Et le degré de maladie de la substance blanche est-il en corrélation avec les problèmes de santé motrice ou mentale ? L’interaction entre ces domaines dans le phénotype est importante alors que nous nous efforçons d’aider nos patients.
Quelles sont certaines des choses que vous mesurez ou testez ?
Nous réalisons un protocole spécial d’IRM cérébrale qui montre le degré de maladie de la substance blanche dans le cerveau. Nous mesurons également le volume cérébral dans différentes parties du cerveau. Nous examinons également le degré de tremblement et les problèmes d’équilibre qu’ils ont et évaluons leur démarche. On les fait marcher tout en faisant des calculs mentaux car parfois cela occasionne plus de difficultés d’équilibre. Nous mesurons également le temps de réaction et la force de préhension et évaluons la dépression ou l’anxiété. Et nous leur donnons des recommandations sur ce qui pourrait les aider, y compris l’exercice, la nutrition ou les médicaments que leur médecin traitant pourrait envisager.
Quels sont les principaux enseignements de cette étude au fil des ans ?
Une chose que nous avons apprise, c’est que les défis liés à la prémutation peuvent durer toute la vie. Pas nécessairement FXTAS, qui se produit avec le vieillissement, mais il peut y avoir des problèmes de développement neurologique, y compris l’autisme, qui peuvent survenir dans un sous-ensemble de porteurs de prémutation. Il existe également des troubles psychiatriques comme la dépression, l’anxiété, les comportements obsessionnels compulsifs et la fatigue chronique, qui peuvent survenir au milieu de l’âge adulte. La prémutation est également la cause monogénique la plus fréquente d’insuffisance ovarienne, qui provoque l’infertilité ou la ménopause précoce. Il s’agit d’une condition que nous appelons insuffisance ovarienne primaire associée à l’X fragile, ou FXPOI.
En fait, les femmes sont souvent testées par leur gynécologue, puis lorsque nous enquêtons sur l’arbre généalogique, nous découvrons que leur père ou leur mère peut avoir FXTAS. C’est principalement ainsi que nous trouvons les personnes atteintes de FXTAS – ; soit les grands-parents d’un enfant atteint du syndrome de l’X fragile ou le parent d’une femme avec la prémutation qui a FXPOI.
Existe-t-il de meilleurs traitements à l’horizon pour FXTAS ?
Je suis très optimiste quant aux futurs traitements potentiels. Par exemple, nous avons récemment réalisé une étude sur le sulforaphane, une protéine contenant du soufre dans le brocoli, les choux de Bruxelles et le chou-fleur. Il allume le Nrf2 gène, qui contrôle les voies pour soulager le stress oxydatif dans les neurones. Cela a été utile pour certains problèmes cognitifs avec FXTAS. Nous nous concentrons également sur l’exercice, qui peut aider à réduire l’inflammation et le stress oxydatif. Mais nous avons besoin d’un meilleur traitement primaire pour FXTAS. C’est pourquoi nous sommes ravis de trouver des biomarqueurs dans ces études qui jetteront les bases d’essais de traitement. Je crois que les prochaines années pourraient apporter de nouveaux traitements pour FXTAS.
Où en est le domaine de la recherche depuis que vous avez découvert FXTAS en 2001 ?
C’est maintenant une entité qui a un intérêt mondial et des centaines d’articles ont été publiés à son sujet par des scientifiques du monde entier. Mais il y a encore des cliniciens que je rencontre qui n’ont pas entendu parler de FXTAS – ; même des neurologues.
Je vois des patients du monde entier à l’Institut MIND, mais il y a encore des prestataires ailleurs qui confondent FXTAS avec le syndrome de l’X fragile, bien qu’il s’agisse de deux conditions très différentes. Nous devons continuer à sensibiliser. Mes collègues du MIND Institute et moi-même avons récemment organisé une conférence sur le RMF1 prémutation en Nouvelle-Zélande qui comprenait des chercheurs du monde entier qui étudient cela, et j’ai beaucoup d’espoir pour l’avenir.
Qu’est-ce qui vous pousse à poursuivre ce travail ?
Je veux vraiment trouver de meilleurs traitements pour FXTAS et toutes les conditions associées au X fragile. Vous pouvez aider toute une famille à travers plusieurs générations une fois que vous avez posé le diagnostic avec un ou deux membres d’une famille. En outre, ces conditions se produisent partout dans le monde. J’aime apporter de nouveaux traitements et une prise de conscience à d’autres endroits. Nous faisons un travail formidable à l’Institut MIND, et je veux partager cela avec des gens du monde entier.
