Une équipe de recherche internationale, composée de scientifiques du DZNE, de l’hôpital universitaire de Bonn, des Pays-Bas et des États-Unis, a reçu une subvention de 1,3 million de dollars du « Human Frontier Science Program » pour étudier les cellules immunitaires du cerveau et les manipuler par irradiation lumineuse. Cela impliquera l’utilisation de transcrits de gènes (ARNm) comme médiateurs moléculaires. À partir de ces études en laboratoire, les scientifiques visent à acquérir de nouvelles connaissances sur la façon dont ces cellules changent de forme en réponse aux dangers et sur le rôle qu’elles jouent dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer.
Le cerveau abrite une classe spéciale de cellules immunitaires appelées « microglies » qui éliminent les toxines, éliminent les débris cellulaires et combattent les agents pathogènes, contribuant ainsi à maintenir le cerveau en bonne santé. « Ces cellules immunitaires se déplacent à travers les tissus, surveillant l’environnement local avec de petits processus. Lorsque la microglie détecte un danger, elles sont activées, ce qui est associé à des changements dans leur morphologie. Premièrement, les dimensions et la ramification de leurs projections changent et finalement, la microglie prend la forme d’une goutte », a déclaré le Dr Dragomir Milovanovic, biochimiste et chef de groupe de recherche sur le site berlinois de DZNE. « Cette transformation est essentielle pour la fonction immunologique de la microglie. Cependant, la manière dont ce comportement dynamique est obtenu n’est pas claire. Avec nos études, nous espérons en savoir plus sur les mécanismes impliqués. On sait que dans la maladie d’Alzheimer, la microglie devient hyperactive et que leur effet initialement bénéfique dégénère en une réponse inflammatoire chronique. Ainsi, une meilleure compréhension de la microglie pourrait aider à concevoir de nouvelles thérapies.
Un interrupteur pour le comportement de la microglie
Pour cette entreprise, Milovanovic coopère avec trois collègues, dont le professeur Kathrin Leppek de l’hôpital universitaire de Bonn en Allemagne, ainsi que des collègues chercheurs de l’Université d’Utrecht aux Pays-Bas et de l’Université de Californie à Berkeley. « Nous sommes une équipe interdisciplinaire, chaque membre apportant son expertise spécifique à la table. Cela comprend la biologie cellulaire, la biochimie de l’ARN et des protéines, la chimie synthétique et d’autres domaines », a expliqué le scientifique du DZNE. Soutenue par une « Early Career Research Grant » du Human Frontier Science Program (HFSP), la collaboration internationale vise à étudier la microglie dans le cerveau de souris et à manipuler le comportement de la microglie dans des cultures cellulaires au moyen de molécules photosensibles et de lumière laser. « Nous avons l’intention de développer des composés qui influencent la production de protéines. Plus précisément, des protéines importantes pour les changements de morphologie de la microglie. Le point clé est que les composés que nous allons synthétiser sont photoswitchable. Ainsi, leur effet sur la production de protéines peut être contrôlé avec une lumière appropriée Cela nous permettra de manipuler spécifiquement la morphologie de la microglie et donc leur fonction immunologique avec la lumière », a noté Milovanovic. Lui et ses collègues sont impatients d’unir leurs forces pour ce projet. La bourse leur permettra de recruter des doctorants ou des post-doctorants qui travailleront en étroite collaboration.
Cibler la production de protéines
Des études récentes suggèrent que la transformation morphologique de la microglie est régulée par des protéines produites à la périphérie de la cellule, y compris ses processus. Cela nécessite des transcrits de gènes appelés « ARNm » ainsi que des machines moléculaires qui « traduisent » les molécules d’ARNm en protéines. « Il semble, et c’est quelque chose que nous voulons étudier en détail, que les ARNm pertinents pour les changements morphologiques sont emballés avec des usines de protéines dans ce qu’on appelle des granules. Cela se produit près du noyau de la cellule. De là, ces granules qui ressemblent à de minuscules des gouttelettes en suspension dans un autre liquide sont transportées vers d’autres sites », a expliqué Milovanovic.
Par conséquent, notre collaboration vise à identifier les ARNm impliqués dans les changements morphologiques et à développer des composés photosensibles capables de se fixer aux ARNm pour réguler leur transport et la production de protéines à des endroits spécifiques de la cellule. Pour cela, nous devons identifier et caractériser les ARNm de la microglie que nous pouvons cibler spécifiquement avec des outils d’ARN commutables par la lumière. Avec cette approche innovante, nous voulons contribuer à une meilleure compréhension de la biologie des microglies et de leur rôle dans les maladies. Nos études pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies. »
Prof. Kathrin Leppek, biochimiste de l’ARN et chef de groupe de recherche à l’Institut de chimie clinique et de pharmacologie clinique de l’hôpital universitaire de Bonn
Une procédure de sélection compétitive
Le projet doit durer trois ans. L’obtention de la subvention était un processus hautement compétitif, car le taux de réussite des candidatures n’était que de 6,5%. « Les lauréats du programme de bourses de recherche du HFSP de cette année sont des scientifiques remarquables, pionniers de la recherche en sciences de la vie qui nécessitent une collaboration internationale et des sciences fondamentales dans des sujets de pointe – c’est-à-dire des recherches pour lesquelles il n’existe aucune étude préalable », a déclaré Pavel Kabat, secrétaire général du HFSP. « J’ai été ravi des propositions que nous avons reçues et j’attends avec impatience les découvertes révolutionnaires qui seront révélées. »
