La médecine traditionnelle chinoise offre des composés naturels prometteurs qui modulent le métabolisme du cholestérol, dévoilant de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement du cancer.
Étude: Cibler le métabolisme du cholestérol: une stratégie de thérapie prometteuse pour le cancer. Crédit d'image: Stock léger / Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Acta Pharmacologica Sinica, Les chercheurs examinent les quatre principaux processus du métabolisme du cholestérol et comment les produits naturels utilisés en médecine traditionnelle chinoise (TCM) peuvent moduler le métabolisme du cholestérol pour le traitement du cancer.
Sommaire
Le rôle du cholestérol dans le cancer
Dans la membrane cellulaire, le cholestérol, une molécule de stérol amphiphile, maintient l'intégrité de cette structure en soutenant sa fluidité, tout en régulant la fonction des canaux ioniques et l'organisation des protéines membranaires. L'homéostasie du cholestérol est obtenue en maintenant un cholestérol équilibré de novo Biosynthèse, absorption, efflux et estérification.
Le cholestérol soutient également la prolifération des cellules tumorales en régulant la transduction du signal et la biogenèse membranaire. Des études antérieures ont rapporté que des altérations de l'homéostasie du cholestérol sont impliquées dans la progression du cancer. Par exemple, une expression élevée du transporteur de cassette de cassette de liaison adénosine (ATP) conduit à l'efflux de cholestérol et augmente la fluidité de la membrane, ce qui contribue aux métastases du cancer du sein triple négatif (TNBC).
Les thérapies existantes qui ciblent le métabolisme du cholestérol, y compris certains inhibiteurs enzymatiques et les modulateurs de protéines de transport, ont été étudiées pour leurs effets anti-néoplasiques potentiels. Cependant, ces traitements sont associés à une efficacité limitée à long terme dans certaines populations de patients, ainsi qu'à un risque accru d'effets secondaires indésirables et de résistance aux médicaments.
Ainsi, il reste un besoin urgent d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques qui peuvent surmonter ces défis. La TCM, par exemple, qui sont généralement des produits naturels bien tolérés, ont été étudiés pour leur capacité à réguler le métabolisme du cholestérol pour le traitement du cancer.
En fait, une étude récente a rapporté que des composés dérivés du TCM comme la quercétine peuvent réduire la synthèse du cholestérol en activant la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) et en inhibant l'activité de la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme a réductase (HMGCR).
Cibler la biosynthèse du cholestérol
La majorité des cellules, à l'exception des globules rouges matures et des tissus cérébraux, peuvent synthétiser le cholestérol. La synthèse du cholestérol est un processus à forte intensité de l'ATP qui implique près de trente réactions enzymatiques et plus de quinze protéines; Par conséquent, toute perturbation des gènes ou enzymes impliquées dans l'homéostasie du cholestérol peut favoriser le cancer.
La protéine de liaison aux éléments stérol-régulatrices 2 (SREBP2), le conenzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryle a réductase (HMGCR) et l'époxydase de squalène (SQLE) sont des molécules clés impliquées dans la biosynthèse du cholestérol, qui peuvent être inhibées par des produits naturels.
Par exemple, SREBP2 peut être ciblé par Artesunate (ART), qui est un dérivé de l'artémisinine, pour inhiber la synthèse du cholestérol. Le gypénoside L peut également réguler la voie de méthyl valproate (MVA) en ciblant le SREBP2, qui médie la biosynthèse du cholestérol et soutient la croissance des cellules souches tumorales hépatiques.
Produits naturels, tels que l'émodine extrait des racines de Reynoutria japonica et le trou d'osth, qui est obtenu à partir de Cnidium monnieriréduisent synergiquement l'activité SREBP2 par leur implication dans le facteur nucléaire κB (NF-κB), la protéine kinase activée par le mitrogen (MAPK) et la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / protéine kinase B (AKT). Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider leur mécanisme d'action précis.
L'alpineisoflavone (AIF) présente également des propriétés anticancéreuses grâce à sa capacité à inhiber l'expression des récepteurs des androgènes (AR), ciblant ainsi la biosynthèse du cholestérol médiée par HMGCR.
Ciblant l'absorption de cholestérol
Les cellules cancéreuses s'appuient sur une absorption exogène de cholestérol pour soutenir une prolifération rapide. Cette absorption est médiée par des protéines telles que Niemann-Pick de type C1 1 (NPC1L1) et le récepteur des lipoprotéines à basse densité (LDLR). Cependant, l'ézétimibe, qui est un inhibiteur approuvé NPC1L1 qui est généralement utilisé pour traiter l'hypercholestérolémie, est associé à une efficacité anticancéreuse limitée.
La curcumine, un composé naturel extrait du curcuma, présente une activité contre les cancers du poumon, du sein et colorectaux. Ces effets anticancéreux sont attribués à une augmentation du transport intracellulaire du cholestérol, un processus qui repose sur l'activation du potentiel récepteur transitoire (TRPA1). La circonférence diminue également les niveaux de Srebp2 et NPC1L1 d'une manière dose-dépendante.
L'isoglycyrrhizin est un flavonoïde structuré au chalcon extrait de Glycyrrhiza uralensis Cela régule à la baisse l'expression de NPC1L1 et inhibe complètement l'absorption du cholestérol avec une cytotoxicité négligeable. Malgré ces observations, in vivo Des expériences sont nécessaires pour déterminer sa sécurité et son efficacité.
La chrysanthème est un puissant inhibiteur NPC1L1 extrait de Parathénium de tanacetum. À ce jour, le L'activité anti-cancéreuse de la chrysantemone reste claire.
Ciblage de l'efflux de cholestérol
Plusieurs études ont démontré le rôle du transporteur ABC et du récepteur du foie X (LXR) dans l'efflux de cholestérol. Ces études ont également révélé l'efficacité des petites molécules pour améliorer ces processus pour atteindre les effets anticancéreux.
Celastrol, un composé triterpénoïde extrait de Tripterygium wilfordii, présente une activité anti-cancer en inhibant la croissance des tumeurs de xénogreffe rénale à cellules cellulaires claires (CCRC) de manière dose-dépendante. Le Celastrol régule également à la hausse l'expression d'ABCA1 dans les tissus tumoraux, ce qui favorise l'efflux de cholestérol en améliorant le métabolisme lipidique et en réduisant l'accumulation de cholestérol dans les cellules tumorales.
Ciblant l'estérification du cholestérol
Le cholestérol est converti en esters de cholestéryle (CES) par l'acyl-coenzyme A et le cholestérol acyltransférase (ACAT). L'accumulation de CES offre aux cellules tumorales une abondance de cholestérol pour maintenir la formation, la fluidité et la stabilité des membranes. L'agumination de CE est également associée à la perte du facteur suppresseur de tumeur phosphatase et de l'homologue de tensin (PTEN).
La manzamine A est un autre composé bioactif qui cible l'ACAT2 pour inhiber l'estérification du cholestérol, favorisant ainsi l'activité anticancéreuse. Récent in vivo Des études utilisant un modèle de mélanome murin ont confirmé le rôle de l'Avasimibe en tant qu'inhibiteur de l'ACAT qui réduit les niveaux de CES pour favoriser l'effet anticancéreux.
