Une nouvelle étude fascinante examine les 40 mutations observées sur la protéine de pointe du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère et leurs effets potentiels sur la biologie virale.
Le virus lui-même, qui est responsable de la pandémie en cours de la maladie du nouveau coronavirus 2019 (COVID-19), appartient au même sous-genre que les Sarbecovirus SRAS-CoV et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) -CoV. Ceux-ci sont connus pour être originaires de civettes et de chameaux, respectivement, et ont subi quelques mutations avant de franchir la barrière d’espèce chez l’homme.
Dans le SARS-CoV, K479N et S487T étaient les mutations qui ont permis au domaine de liaison au récepteur (RBD) du pic viral de se lier au récepteur de l’hôte humain, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
D’autre part, ils ont provoqué des épidémies brèves mais mortelles, contrairement au SRAS-CoV-2, qui circule déjà chez l’homme depuis plus d’un an. Au cours de cette période, de nombreuses mutations sont apparues qui semblent avoir un impact sur la capacité virale, comme la D614G qui est rapidement devenue la souche dominante dans le monde.
Compilation des mutations de pointe du SRAS-CoV-2 survenant dans les humains et les animaux. Sphères rouges: variante Royaume-Uni (UK), sphères bleues: variante sud-africaine (ZA), magenta: les deux variantes UK / ZA, sphères jaunes: animaux comme indiqué dans l’encart. NTD: domaine amino-terminal. RBD: domaine de liaison au récepteur.
Ceci est attribué à sa capacité à augmenter la charge virale dans les voies aériennes supérieures en supprimant une liaison hydrogène qui reliait ce site à un autre sur un protomère de pointe adjacent. Ce faisant, il a réduit la stabilité du pic trimérique, permettant une plus grande interaction du pic RBD avec le récepteur ACE2.
La variante britannique de préoccupation, B.1.1.1.7, a 17 nouvelles mutations, dont huit se trouvent dans le pic. La variante sud-africaine (SA) B.1.351 présente également de nombreuses mutations en pointe. De même, de nombreuses mutations ont été rapportées lors de la transmission homme-animal du virus, lors de passages expérimentaux et lors d’interactions humaines avec des animaux de compagnie ou d’élevage, voire de zoo.
Les résidus Q493 et N501 dans SARS-CoV-2 correspondent aux résidus de contact ACE2 K479N et S487T dans SARS-CoV. Le variant britannique montre la mutation N501Y dans le second d’entre eux, ainsi que delH69, delV70, delY145, A570D, P681H, T716I, S982A et D1118H.
Le N501Y permet probablement au pic d’interagir avec le résidu 41Y sur le récepteur via une liaison pi-pi.
Le variant SA, également appelé 501Y.V2, a la mutation ci-dessus N501Y, en plus de D80A, D215G, K417N, E484K et A701V. Une autre variante a été identifiée en Afrique qui porte la mutation P681H, comme la variante britannique. Ceci est lié à la présence du site de clivage de la furine dans la protéine de pointe dans le SRAS-CoV-2.
La mutation N501Y a montré une sélection positive chez des souris âgées lors de passages viraux successifs, et est associée à une réplication améliorée. Lors du passage encore plus loin, deux mutations, à savoir, Q493H et K417N, avec une pathogénicité plus élevée, ont été sélectionnées. Fait intéressant, le Q493K est également associé à une réplication et une pathogenèse plus élevées chez la souris, tandis que la deuxième mutation, K471N, est présente dans le variant SA.
Encore une autre variante de souris qui a émergé après six passages a été trouvée, qui contient Q493K ainsi qu’une délétion entre Q675 et N679.
La transmission au vison a conduit à l’émergence des mutations Y453F, F486L et N501T, toutes dans le RBD, dont la dernière améliore probablement la liaison RBD-ACE2. Elle a été observée dans le virus suite à son passage chez les furets, qui, avec le vison, ont donné lieu à deux mutations au site de clivage de la furine.
La transmission aux chats de compagnie et aux grands chats dans les zoos a également été signalée, et les chiens peuvent également être infectés. Cependant, aucune mutation n’a été signalée comme essentielle à de tels transferts d’espèces.
Les scientifiques classent les mutations en quatre groupes:
- Les mutations RBD qui peuvent permettre une évasion immunitaire des anticorps existants et des cellules spécifiques, ou de traverser une barrière d’espèce comme N501Y ou N501T.
- Le domaine N-terminal (NTD) contient la région avec une exposition maximale à la surface de la particule virale. Ceci est également riche en mutations, telles que delH69 / delV70 dans la variante britannique, qui, semble-t-il, pourraient améliorer la forme physique.
- Les mutations dans le site de clivage de la furine sont abondantes dans les études phylogénétiques et permettent également la transmission à différentes espèces. Le P681H dans cette région peut affecter la nature infectieuse du virus.
- De multiples mutations de pointe telles que D614G se produisent dans la région de pointe métastable et peuvent affecter l’infectivité. Une autre région métastable se trouve au niveau de la région de fusion à la base du pic, qui influence non seulement la transition vers la forme de fusion, tout en jouant également un rôle clé en tant qu’épitopes pour neutraliser les anticorps dans d’autres protéines de fusion de classe I.
Quelles sont les implications?
Parmi les nombreuses mutations observées jusqu’à présent, la plupart sont relativement peu importantes. Ceux qu’il est essentiel de garder sous surveillance sont le N501Y, le D614G et le P681H, car ils sont à l’origine de la propagation rapide et étendue du virus dans la population.
Une attention supplémentaire devrait être accordée, suggère un critique indépendant, au fait que près d’une mutation sur quatre répertoriée dans cette étude implique un résidu histidine, qui a des propriétés chimiques uniques en faisant un groupe fonctionnel spécifique à n’importe quel endroit.
La base de l’épi est moins étudiée que sa tête, mais a montré des changements étonnamment faibles, un seul sur plus de 125 résidus jusqu’à présent, et aucun chez l’homme. Il est hautement conservé, avec seulement une disparité de 2,3% par rapport au pic de SRAS-CoV du virus Wuhan Hu1 d’origine.
La base S2 est composée de neuf régions distinctes qui ont peu changé au cours de la pandémie, voire au cours du siècle dernier. Il a plusieurs séquences de consensus d’acides aminés de reconnaissance de cholestérol (CRAC) ainsi qu’une région juxtamembranaire riche en aromatiques (JAR) qui associe le peptide de fusion dans la médiation de la fusion membranaire.
La combinaison d’un motif CRAC suivi d’un motif JAR particulièrement puissant est une région puissante pour la perturbation membranaire ciblée sur le cholestérol. Il est parmi les plus puissants parmi toutes les protéines de fusion de classe I, y compris le VIH-1 et Ebola. L’efficacité de la région 1179-1220 du SARS-CoV-2 en tant que machine à fusion ne peut pas être surestimée. »
Le S2 a également un cluster de cystéine dans la région transmembranaire qui aide à ancrer plus avidement le gros pic à la membrane cellulaire. Il fournit des groupes SH gratuits pour la liaison intermoléculaire.
Les scientifiques soulignent que la propagation continue du virus entraînera forcément l’émergence de multiples mutations non silencieuses qui affectent la propagation virale et la capacité de neutralisation. La surveillance de la pandémie doit donc utiliser le séquençage génomique partout dans le monde.
En son absence, des situations comme le présent sont vouées à se perpétuer, de nouvelles variantes étant détectées longtemps après avoir quitté la région où elles ont été détectées pour la première fois.
De plus, pour être efficaces contre ces mutants et, plus important encore, pour empêcher l’émergence de nouveaux, les anticorps monoclonaux disponibles et nouvellement développés doivent être utilisés en combinaison, pour empêcher la sélection positive d’une ou plusieurs mutations par échappement immunitaire.
Enfin, le nombre de mutations d’importance biologique est étonnamment faible, et la vaccination induit une réponse anticorps polyclonale robuste qui ne peut être facilement éludée par l’une ou l’autre de ces mutations.
