Un article récent paru dans la revue Cellule moléculaire discuté des conclusions d’une étude de Chai et coll.qui a révélé que la protéine phosphatase à triple spécificité (ptpB) sécrétée par Mycobacterium tuberculosis inhibe la pyroptose et la libération de cytokines par les macrophages, permettant M. tuberculose pour envahir le système immunitaire.
Arrière plan
Mycobacterium tuberculosis, l’agent causal de la maladie respiratoire tuberculose, a causé 1,6 million de décès en 2021. La tuberculose, bien qu’elle soit évitable et guérissable, est responsable du deuxième plus grand nombre de décès dans le monde dus à une maladie infectieuse. La tuberculose résistante aux médicaments est un sujet de préoccupation croissante, en particulier dans les pays en développement. Comprendre les mécanismes par lesquels M. tuberculose échappe au système immunitaire est important pour développer de nouvelles méthodes thérapeutiques pour contrôler la propagation de la tuberculose.
Découvertes majeures
Chaï et al. ont rapporté que la sécrétion de ptpB par M. tuberculose provoque un état anti-inflammatoire qui permet M. tuberculose pour contourner le système immunitaire de l’hôte. L’évolution de M. tuberculose chez les mammifères a entraîné la sélection de gènes codant pour des protéines effectrices avec des domaines fonctionnels de type eucaryote. PtpB est l’une de ces protéines qui inhibe les récepteurs de type domaine d’oligomérisation des nucléotides (NOD) (NLR) et l’absence dans les voies inflammatoires du mélanome 2 (AIM2), qui sont toutes deux essentielles pour les réponses immunitaires liées à l’infection chez les mammifères.
Les NLR et AIM2 sont tous deux impliqués dans la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 1β (IL-1β) et dans l’initiation de la mort cellulaire inflammatoire. Le clivage des fragments N-terminaux de la gasdermine D forme des pores membranaires et libère des médiateurs inflammatoires lors de la pyroptose, une forme de mort cellulaire inflammatoire. PtpB inhibe la formation des pores de la gasdermine D, empêchant la pyroptose et la libération de cytokines.
PtpB provoque la déphosphorylation du phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate et du phosphatidylinositol-4-monophosphate, ce qui inhibe la localisation du fragment N-terminal de la gasdermine D. L’étude a montré qu’un M. tuberculose avec ptpB non fonctionnel était plus sensible aux macrophages. De plus, la déphosphorylation des phosphatidylinositols par ptpB nécessitait que ptpB se lie au domaine de type motif d’interaction avec l’ubiquitine (UIM) chez les hôtes, ce qui était censé induire un changement de conformation augmentant le renouvellement du substrat.
Expériences chez la souris avec ptpB muté M. tuberculose qui avaient abrogé la liaison à l’ubiquitine ont présenté des réponses inflammatoires accrues contre M. tuberculose. De plus, le liquide bronchoalvéolaire de ces souris a montré des niveaux accrus de cytokines inflammatoires telles que l’IL-18, l’IL-1β et l’interféron gamma (IFNγ), et des charges bactériennes plus faibles ont été observées dans la rate et les poumons. Des expériences avec des souris knock-out pour la gasdermine D n’ont pas montré de résultats similaires ni les lésions granulomateuses pulmonaires caractéristiques des infections tuberculeuses.
L’étude de Chai et al. ont révélé que la libération de cytokines inflammatoires lors du détournement du système immunitaire de l’hôte entraîne la formation de lésions granulomateuses, qui sont un arrangement de phagocytes, de lymphocytes, de monocytes et de plasmocytes, ainsi que de cellules épithélioïdes. Ils se forment lorsque les cellules immunitaires tentent d’engloutir les cellules intracellulaires. M. tuberculose bactéries pour limiter l’infection. L’éclatement des granulomes peut déclencher une tuberculose active. Le virus de l’immunodéficience humaine, le diabète et la malnutrition peuvent également déclencher une tuberculose active.
Des études avec Shigelle ont montré que la gasdermine D est une cible pathogène importante et nécessite des recherches plus approfondies. La liaison de ptpB à l’ubiquitine et les changements conformationnels ultérieurs peuvent affecter l’immunité innée. Le PtpB est un composant du vaccin antituberculeux actuel Bacille Calmette-Guerin (BCG), et les résultats de l’étude peuvent être utilisés pour améliorer davantage le vaccin.
conclusion
Globalement, les résultats de l’étude de Chai et al. ont révélé que la protéine effectrice ptpB sécrétée par M. tuberculose se lie à l’ubiquitine dans les cellules hôtes et déphosphoryle les phosphatidylinositols, inhibant le clivage de l’extrémité N-terminale de la gasdermine D. Cela empêche la pyroptose et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, permettant M. tuberculose pour échapper au système immunitaire de l’hôte. Les résultats ont mis en lumière les mécanismes par lesquels la tuberculose immunodéprimée pourrait infecter l’hôte.
