Avec l’émergence de plusieurs variantes préoccupantes (COV) du virus responsable de la pandémie en cours de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), les choses menacent de prendre une nouvelle tournure qui compromet davantage les chances de maîtriser cette épidémie. En effet, ces variants ont montré une résistance considérable aux anticorps naturels et induits par le vaccin, ainsi qu’à plusieurs anticorps thérapeutiques, produits contre le variant de type sauvage ou de Wuhan.
Une nouvelle étude, publiée le bioRxiv* serveur de pré-impression, décrit l’utilisation d’une dose unique de vaccin à base de la protéine virale appelée domaine de liaison au récepteur (RBD) pour susciter une puissante activité neutralisante contre la souche de Wuhan et le COV le plus préoccupant appelé la souche sud-africaine (SA) .
Sommaire
Les mutations d’échappement entravent le contrôle de la pandémie par les vaccins
Ce virus, appelé coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a déjà causé plus de 132 millions d’infections et 2,8 millions de décès. Sans antiviraux efficaces et avec l’impossibilité d’interventions non pharmaceutiques à long terme (INM), les vaccins semblent être la seule issue.
Avec le déploiement de plusieurs vaccins début 2021, un soulagement collectif était palpable. Cependant, de nombreuses questions demeurent quant à l’étendue et la durée de l’immunité. Récemment, plusieurs COV ont été signalés, qui sont neutralisés moins efficacement que la souche virale ancestrale.
Ceci est probablement dû à la présence de plusieurs mutations ponctuées et groupées affectant la protéine de pointe virale. Cette protéine médie l’attachement viral au récepteur de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), ainsi que l’entrée dans la cellule.
Ces mutations modifient les interactions au niveau et à proximité de l’interface de liaison, permettant aux variantes d’échapper aux réponses immunitaires de l’hôte. Le variant SA (501Y.V2) est particulièrement dérangeant, car il présente une résistance beaucoup plus forte aux anticorps actuels déclenchés par le vaccin que les autres variants en raison de sa collection de mutations dans les épitopes neutralisants dominants.
En fait, l’Afrique du Sud a déjà arrêté l’utilisation du vaccin Astra-Zeneca en raison du manque d’efficacité contre cette variante, que l’on retrouve à haute fréquence dans ce pays.
Le scénario actuel ressemble à une course entre le développement de vaccins et le virus, car ce dernier mute pour échapper aux défenses immunitaires, ce qui nécessite des mises à jour des vaccins ainsi qu’une meilleure mobilisation des vaccins pour parvenir à la vaccination mondiale.
La doctrine du péché antigénique originel
La première fois qu’un agent pathogène est rencontré par le corps humain, un schéma est établi pour les réponses futures au même microbe, même s’il est muté. C’est ce qu’on appelle l’empreinte immunologique, également appelée péché antigénique originel.
Avec le virus de la grippe A, il a été démontré que cela se traduisait par une réponse puissante à la première souche rencontrée, avec des niveaux inférieurs de réponse immunitaire aux variantes ultérieures. Ainsi, des vaccins et des schémas thérapeutiques mis à jour doivent être conçus en tenant compte de cette considération.
Si tel est le cas, les nouvelles variantes peuvent être efficacement protégées par l’utilisation d’un boost hétérologue, qui fera appel à une protection croisée par des cellules mémoire, plutôt qu’à un protocole homologue d’amorçage à deux doses.
Détails de l’étude
L’étude actuelle a été réalisée sur des macaques rhésus. Les chercheurs ont utilisé deux doses de la protéine de pointe de la variante de Wuhan, stabilisée à l’état de préfusion, avec un adjuvant approprié pour améliorer son immunogénicité. Les deux doses ont été administrées à un intervalle d’un mois.
La dose principale a été suivie d’une activité neutralisante détectable contre la variante de Wuhan, mais pas la variante SA.
La dose de rappel a entraîné une augmentation de l’activité neutralisante contre cette variante, avec une baisse au cours des prochains mois, comme prévu dans les rapports de vaccination. La réponse neutralisante contre la variante SA était neuf fois plus faible, en moyenne, correspondant à nouveau aux réponses antérieures dans les programmes de vaccination.
Dans l’un des trois macaques, la souche SA a cependant montré une plus grande sensibilité à la neutralisation par ce vaccin.
Résultats d’un boost hétérologue
Les mêmes macaques ont reçu une deuxième dose de rappel à six mois de la première, en utilisant la RBD de la variante SA, à trois doses – 2, 10 et 50 μg, le tout dans des formulations avec adjuvant. Il ne restait que deux macaques à la fin de l’étude, l’un d’entre eux ayant développé une maladie sans rapport et ayant été interrompu cinq jours après le début de la deuxième phase de l’étude.
Après deux semaines, les deux autres animaux ont montré des réponses neutralisantes aux deux variantes, à un titre moyen géométrique (GMT) d’anticorps neutralisant d’environ 12 000 pour les deux. En comparaison, le GMT par rapport à la variante de Wuhan avec la première dose de rappel était d’environ 4000.
La capacité de neutraliser efficacement la variante SA était unique à ce protocole. Des expériences antérieures utilisant trois doses de pointe de variante de Wuhan en tant qu’agent immunisant n’ont pas réussi à améliorer la réponse neutralisante à la variante SA à tout moment.
Le boost hétérotypique de RBD entraîne une puissante réponse d’anticorps neutralisants croisés. (a) Représentation de l’immunogène RBD (PDB: 6MOJ 18) utilisé comme rappel hétérotypique dans cette étude, qui incorpore les trois mutations RBD (situées en rouge) définissant la lignée 20H / 501Y.V2. Le récepteur cellulaire, ACE2, est représenté en vert. (bd) Les réponses des anticorps neutralisants au fil du temps aux virus pseudotypés Wu-Hu-1 (bleu) et 501Y.V2 (rouge) (PSV) sont présentées pour trois macaques immunisés: (b) H06 et H07 (à gauche) et H05 (à droite) , tracés séparément car ils présentent des trajectoires différentes avant le boost hétérotypique. Les seringues indiquent le moment des immunisations (bleu: pic Wu-Hu-1 à 0 et 4 semaines, rouge: 501Y.V2 RBD à 30 semaines). Les titres de 27 à 30 semaines (représentés par des lignes pointillées) ont été extrapolés pour plus de clarté. Les barres d’erreur représentent le SD géométrique. (c) Alors que la neutralisation de 501Y.V2 était significativement réduite à 6 semaines, correspondant aux réponses maximales 2 semaines après la deuxième dose de pointe (à gauche), la neutralisation a été rétablie après le rappel hétérotypique RBD (à droite), de sorte que 501Y.V2 (rouge ) et Wu-Hu-1 (bleu) ont été puissamment neutralisés à des titres similaires (d) chez les trois animaux.
Quelles sont les implications?
L’étude démontre que même avec une dose d’amorçage initiale utilisant la variante de pointe de Wuhan, une RBD hétérologue était capable de déclencher une puissante réponse de rappel immunitaire, qui était plus forte que la dose de rappel primaire.
Une dose aussi faible que 2 μg du pic de SA RBD a pu provoquer cette réaction. Le rôle joué par l’adjuvant dans cette réponse reste à établir. Dans l’ensemble, les chercheurs ont démontré qu’il est possible de produire de puissantes réponses d’anticorps neutralisants croisés, en utilisant des antigènes viraux hétérologues pour stimuler la réponse immunitaire précoce.
La RBD est une petite protéine stable au stockage et exprimée à des niveaux élevés. Il est capable d’être fabriqué rapidement. Ainsi, cette étude pourrait attirer l’attention sur l’utilisation d’un RBD hétérologue ou d’autres immunogènes du SRAS-CoV-2 pour augmenter l’efficacité du vaccin.
Ces données indiquent que les immunisations de rappel de RBD soluble représentent une stratégie intéressante pour élargir la protection vaccinale contre les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2. »
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies
