Une étude récente dirigée par le professeur agrégé Takuya Yamamoto et le chercheur May Nakajima-Koyama a révélé que le maintien d'un équilibre délicat entre l'interféron-gamma (IFN-γ) et la kinase de la kinase extracellulaire régulée par le signal (ERK) / mitogène (MAPK) est essentiel pour préserver la population de cellules souches intestinales pendant le vieillissement.
En comparant les tissus intestinaux de souris jeunes et âgés, les chercheurs ont découvert des informations critiques sur l'interaction entre ces voies de signalisation pour soutenir la maintenance des cellules souches au fil du temps.
L'épithélium intestinal présente le taux de renouvellement des cellules le plus élevé dans le corps adulte, nécessitant une régulation constante et précise des cellules souches intestinales (ISC) pour maintenir la production de nouveaux entérocytes absorbants et des cellules sécrétoires, y compris les cellules Paneth, gobelet, Tuft et Entéroendocrine. Poussée par des facteurs de croissance et des cytokines dérivées de la niche de cellules souches et des cellules immunitaires environnantes, plusieurs voies de signalisation régulent étroitement l'auto-renouvellement de l'ISC et la différenciation.
Malgré les changements liés au vieillissement dans l'environnement intestinal, les ISC génèrent continuellement de nouvelles cellules pour maintenir ce renouvellement élevé tout au long de la vie, suggérant l'existence de mécanismes de protection qui protégeaient les ISC des fluctuations microenvironnementales. Cependant, les mécanismes sous-jacents restent largement inconnus.
Pour comprendre comment le vieillissement influence les ISC, l'équipe de recherche a examiné les tissus intestinaux de souris jeunes (2 à 4 mois) et âgées de 22 à 27 mois), qui ont une durée de vie moyenne d'environ deux ans. En utilisant des souris avec un Lgr5 Reporter, un gène marqueur pour les ISC, les chercheurs ont constaté que le pool ISC est maintenu même avec le vieillissement.
Les analyses histologiques ont en outre révélé que si la capacité de prolifération des ISC reste inchangée, la capacité de prolifération des cellules progénitrices diminue avec l'âge. De plus, ils ont observé une différenciation améliorée des ISC en cellules entéroendocrines, qui produisent des hormones intestinales et jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme du corps entier.
Pour mieux comprendre les changements liés au vieillissement, les chercheurs ont analysé les profils d'expression génique de plus de 10 000 cellules individuelles provenant d'intestins jeunes et âgés pour examiner leurs modèles d'expression génique au niveau unique. Leur analyse a identifié des altérations liées à l'âge spécifiques au type cellulaire de l'expression des gènes, avec des changements notables dans la maturation des entérocytes.
De plus, ils ont observé une régulation positive dépendante de l'âge des gènes métaboliques, suggérant que les entérocytes âgés peuvent subir une maturation améliorée et des adaptations métaboliques par rapport à leurs homologues plus jeunes. Ces résultats impliquent que les cellules différenciées peuvent être plus sensibles aux effets du vieillissement que les ISC.
Pour découvrir les mécanismes de régulation sous-jacents aux changements cellulaires et transcriptomiques dépendants de l'âge dans l'épithélium intestinal, les chercheurs ont d'abord identifié des marqueurs de vieillissement pour identifier les facteurs en amont en utilisant leur expression comme indicateurs. En effectuant une analyse intégrative avec des ensembles de données publics, ils ont identifié les gènes du MHC de classe II, Ceacam10, et Ly6e comme marqueurs vieillissants pour les ISC régulés à la hausse en bonne place pendant le vieillissement. Bien que l'expression de ces gènes ait été élevée dans les ISC âgées, ils ne sont pas corrélés au niveau unique, suggérant ainsi l'implication de plusieurs mécanismes de régulation indépendants.
Ensuite, les chercheurs ont mené un silico Analyse pour prédire les facteurs de régulation en amont et a identifié plusieurs voies de signalisation candidats qui peuvent contribuer à l'induction de marqueurs vieillissants. Pour valider l'implication de ces voies, ils ont traité les organoïdes intestinaux-intestins dans la culture avec des molécules bioactives connues pour influencer les voies candidates.
Leurs résultats ont révélé que l'activation de la signalisation IFN-γ et l'inactivation de la signalisation ERK / MAPK contribuent aux changements liés à l'âge dans l'épithélium intestinal. À l'aide de modèles de souris, les chercheurs ont en outre confirmé que ces altérations de signalisation se produisent dans l'intestin grêle avec le vieillissement. Cependant, les effets combinés de ces changements de signalisation sur l'homéostasie intestinale restent entièrement élucidés.
Pour examiner comment les changements dans ces voies affectent les ISC, les chercheurs ont traité les organoïdes intestinaux avec IFN-γ et IMEK (un inhibiteur de la signalisation MAPK MEK / ERK). Notamment, Imek a induit un état de repos dans les ISC, qui a été inversé par le traitement IFN-γ. De plus, ils ont démontré que le traitement combiné IMEK et IFN-γ atténue les lésions organoïdes causées par l'une ou l'autre molécule seule, ce qui suggère que ces deux voies de signalisation fonctionnent de manière compensatoire pour soutenir la croissance et la survie des organoïdes.
Mécaniquement, l'analyse du transcriptome a révélé que l'IFN-γ inversait la plupart des changements transcriptomiques globaux induits par l'IMEK, en partie en régulant la signalisation Wnt / β-caténine et le facteur de transcription MYC. Inversement, le traitement IMEK ou IFN-γ a déclenché indépendamment les changements liés à l'âge dans les cellules entéroendocrines et les entérocytes. Ces résultats suggèrent que si l'équilibre entre l'IFN-γ et la signalisation ERK / MAPK est crucial pour la maintenance ISC, il peut simultanément stimuler les changements et les dysfonctionnements liés à l'âge dans les cellules différenciées.
Cette étude a révélé que l'interaction entre ERK / MAPK et la signalisation IFN-γ joue un rôle clé dans le vieillissement épithélial intestinal. Les résultats suggèrent que l'épithélium intestinal des mammifères a évolué un mécanisme de signalisation qui privilégie la préservation des ISC, potentiellement au détriment des cellules différenciées, ce qui peut contribuer aux changements métaboliques liés à l'âge dans le corps.
La restauration des activités de signalisation ERK / MAPK et IFN-γ simultanément à un état plus jeune pourrait représenter une stratégie thérapeutique anti-âge prometteuse avec un impact minimum sur les ISC.
