Études récentes de Zampaloni et coll. et Pahil et coll. publié dans la revue Nature décrire une nouvelle méthode pour inhiber la croissance des bactéries Gram-négatives telles que Acinétobactérie en utilisant des antibiotiques constitués de peptides macrocycliques qui ciblent la machinerie de pont protéique bactérienne qui transporte les lipopolysaccharides du cytoplasme vers la membrane externe.
Étude : Une nouvelle classe d’antibiotiques ciblant le transporteur de lipopolysaccharides et un nouvel antibiotique piège le lipopolysaccharide dans son transporteur intermembranaire. Crédit d’image : nobeastsofierce/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les lipopolysaccharides amphipathiques présents dans le feuillet externe de la bicouche membranaire externe asymétrique des bactéries à Gram négatif bloquent l’entrée des antibiotiques, ce qui rend difficile le traitement des infections bactériennes impliquant des bactéries à Gram négatif. Par ailleurs, le développement de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries, notamment les bactéries Gram-négatives telles que Acinetobacter baumanniiconstitue un problème de santé mondial en croissance rapide, car les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques sont de plus en plus courantes chez les patients hospitalisés et gravement malades.
Le lipopolysaccharide est synthétisé à l’intérieur de la cellule bactérienne dans la membrane interne, transporté à travers la membrane cellulaire et assemblé dans le feuillet externe. Le transport des lipopolysaccharides s’effectue à l’aide de LptB2FGC, un sous-complexe de la membrane interne qui sollicite l’hydrolyse de l’adénosine triphosphate (ATP) et un pont protéique pour extraire les lipopolysaccharides de la membrane interne et les transporter vers la membrane externe. Cibler ce complexe de transport pourrait inhiber efficacement la biosynthèse des lipopolysaccharides, rendant les bactéries Gram-négatives sensibles à l’activité antibactérienne.
À propos des études
Les deux études ont décrit l’utilisation de peptides macrocycliques ciblant le LptB.2Machines de transport FGC en A. baumannii et A. baylyi pour empêcher le transport du lipopolysaccharide bactérien depuis la membrane interne et, par conséquent, son assemblage sur la membrane externe. Dans l’étude de Zampaloni et al., l’équipe de chercheurs a identifié et optimisé une nouvelle classe d’antibiotiques appelés peptides macrocycliques captifs qui inhibent le transport des lipopolysaccharides à travers la membrane bactérienne. Ils ont également sélectionné un candidat antibiotique, Zosurabalpin, pour des tests cliniques en menant in vitro des expériences et in vivo tests sur des modèles animaux.
L’étude a utilisé le phénotypage de cellules entières pour tester près de 45 000 peptides macrocycliques contre diverses souches d’agents pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs qui infectent les humains. De plus, des modèles murins ont été utilisés pour évaluer si des peptides macrocycliques sélectionnés pouvaient traiter les infections causées par des bactéries multirésistantes et résistantes aux carbapénèmes. A. baumannii souches. De plus, sur la base des résultats de tolérance du in vivo Lors d’expériences sur des modèles murins, des peptides macrocycliques captifs zwitterioniques ont été explorés pour améliorer la puissance et la tolérabilité du traitement.
La deuxième étude de Pahil et al. visait à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels Zosurabalpin inhibe l’extraction du lipopolysaccharide à travers la bicouche membranaire. Pour cela, ils ont utilisé la cryomicroscopie électronique pour déterminer la structure du LptB2Transporteur FGC de A. baylyi se liant à trois peptides macrocycliques, dont la Zosurabalpine. L’étude a également utilisé des mutants ponctuels pour comprendre si des modifications de la structure du lipopolysaccharide auraient un impact sur l’efficacité de Zosurabalpin dans l’inhibition du transport du lipopolysaccharide.
Les structures au microscope cryoélectronique des trois peptides macrocycliques liés au complexe contenant LptB2Le transporteur FGC et le lipopolysaccharide ont également été utilisés pour comprendre l’efficacité avec laquelle les trois peptides macrocycliques – Zosurabalpin, RO7196472 et RO7075573 – se sont liés au lipopolysaccharide-LptB.2Complexe FGC. Ils ont également tenté de comprendre quelles différences structurelles entre les trois peptides macrocycliques contribuaient à la différence d’efficacité de liaison.
Résultats
Les résultats de Zampaloni et al. Une étude a montré que la nouvelle classe d’antibiotiques composée de peptides macrocycliques était capable de traiter les infections causées par les bactéries résistantes aux carbapénèmes. A. baumannii à la fois in vitro et in vivo paramètres, démontrant la capacité à surmonter les mécanismes de résistance aux médicaments développés par la bactérie. Le médicament s’est également montré efficace contre les souches pan-résistantes de Acinétobactérie. Un test de précipitation sérique a également contribué à optimiser les propriétés physico-chimiques des peptides macrocycliques, aboutissant au développement du médicament cliniquement testable Zosurabalpin.
Zosurabalpin a présenté des profils d’innocuité et pharmacocinétiques favorables au cours du in vivo études impliquant des modèles murins d’infection, y compris l’efficacité contre les infections des poumons et des objets et la septicémie causée par les carbapénèmes résistants A. baumannii souches. Les scientifiques estiment que Zosurabalpin est suffisamment efficace et sûr pour être testé sur des humains et ont signalé que des essais cliniques sur des humains étaient en cours pour développer le médicament à usage humain.
Le Pahil et al. L’étude a en outre élucidé le mécanisme moléculaire par lequel les peptides macrocycliques tels que le Zosurabalpin inhibent avec succès le transport du lipopolysaccharide dans la membrane externe. Une combinaison d’analyses génétiques, biochimiques et structurelles a montré que ces peptides macrocycliques piègent le lipopolysaccharide-LptB.2Complexe de transporteur FGC en reconnaissant et en se liant à un site de liaison composite constitué du lipopolysaccharide et du LptB2Transporteur FGC.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats de ces études ont montré qu’une nouvelle classe d’antibiotiques composée de peptides macrocycliques a été démontrée grâce à in vivo et in vitro expériences pour traiter efficacement les infections causées par les bactéries multirésistantes et résistantes aux carbapénèmes A. baumannii souches.
En outre, les résultats ont jeté les bases d’essais cliniques sur l’homme visant à tester l’innocuité et l’efficacité du Zosurabalpin, un peptide macrocyclique, pour le traitement des maladies résistantes aux médicaments. Acinétobactérie infections chez l’homme. Ces antibiotiques traitent l’infection en piégeant le lipopolysaccharide-LptB2Complexe de transporteur FGC et l’empêchant d’exporter le lipopolysaccharide vers la membrane externe.
