Des chercheurs du Centre de cancer de l'Université du Texas MD Anderson ont développé un nouveau conjugué d'anticorps-toxine (ATC) conçu pour stimuler l'éradication à médiation immunitaire des tumeurs. Selon les résultats précliniques publiés aujourd'hui dans Cancer de la natureLa nouvelle approche a combiné les avantages des conjugués anticorps plus connus (ADC) avec ceux des immunothérapies.
Les ADC sont apparus comme une percée ces dernières années en raison de leur conception modulaire, ce qui permet une livraison précise de thérapies aux tumeurs en ciblant des protéines spécifiques exprimées sur les cellules cancéreuses. Ces conjugués utilisent leur capacité de ciblage de tumeurs à fournir une charge utile, généralement une chimiothérapie, directement aux cellules cancéreuses, entraînant leur destruction.
Selon l'auteur correspondant Wen Jiang, MD, Ph.D., professeur agrégé de radiothérapie, l'ATC diffère en ce qu'il n'est pas conçu pour tuer directement les cellules cancéreuses.
Les ADC efficaces sont conçus pour détruire les cellules tumorales, mais elles le font souvent de manière incomplète, conduisant à la résistance et à la récidive. Avec cette nouvelle approche ATC, nous visons à déclencher la réponse immunitaire naturelle du corps. Cela devrait non seulement limiter les effets secondaires mais permettre également au système immunitaire d'attaquer les tumeurs dans tout le corps et potentiellement empêcher sa récidive. «
Wen Jiang, MD, Ph.D., professeur agrégé de radiothérapie, Université du Texas MD Anderson Cancer Center
De nombreuses tumeurs solides expriment la protéine CD47 à leur surface, qui sert de signal « ne me mange pas » au système immunitaire du corps, permettant à la tumeur d'échapper à la détection. L'anticorps de cet ATC cible le CD47, mais au lieu de fournir une charge utile de chimiothérapie pour détruire la tumeur, il offre une toxine bactérienne.
Simplifié, l'anticorps CD47 se lie aux cellules cancéreuses, les marquant pour être mangés par les cellules immunitaires du corps. Une fois que les cellules immunitaires ont englouti la tumeur, la toxine est libérée à l'intérieur, devenant activée et créant des voies qui permettent à l'ADN tumoral et aux fragments de protéines, qui sont généralement détruits, à s'échapper. Ces matériaux sont ensuite traités pour aider la cellule immunitaire à mieux reconnaître et monter sa propre défense antitumorale.
« Cette conception a été inspirée par des bactéries, qui ont une capacité incroyable à échapper aux pièges internes des cellules, se multiplier et se propager, tout en gardant la cellule hôte en vie et fonctionnel », a déclaré Jiang. « Nous exploitons la même capacité à nuire à un matériau tumoral intact aux bons endroits dans les cellules immunitaires. Au lieu d'être détruite, le matériau tumoral apprend au corps à mieux reconnaître les cellules tumorales. »
Dans les modèles précliniques de cancer du sein et de mélanome, cette approche a démontré de multiples avantages. En éduquant le système immunitaire pour reconnaître les signatures uniques des cellules cancéreuses qui les distinguent des tissus normaux, le nouvel ATC était plus efficace pour déclencher une réponse immunitaire antitumorale. Cela a permis aux cellules immunitaires d'éliminer les tumeurs dans tout le corps.
Les cellules T créées par ce processus sont également restées après deux mois, suggérant un effet de mémoire à cette approche qui pourrait empêcher la récidive tumorale.
« Nous espérons que cette nouvelle conception ouvre une toute nouvelle avenue de recherche qui élargit les possibilités pour l'ATC », a déclaré le premier auteur Benjamin Schrank, MD, Ph.D., médecin résident en radiothérapie. « Nous voulons former le système immunitaire à reconnaître et à répondre à ces tumeurs afin qu'il puisse continuer à lutter contre le cancer même une fois le traitement terminé. »
Cette méthode a également un potentiel pour être combiné avec des thérapies conventionnelles, en particulier avec la radiothérapie. De nombreuses tumeurs solides répondent à la radiothérapie en essayant de se protéger avec des protéines, y compris le CD47. Cette régulation positive du CD47 les rendrait encore plus sensibles à l'ATC.
« Ce concept ATC à stimulation immunitaire s'étend au-delà du CD47, et nous développons déjà des projets qui ciblent d'autres récepteurs spécifiques aux tumeurs pour créer des ADC qui permettent au corps de cibler un large éventail de cancers difficiles à traiter », a déclaré Betty Kim, MD , Ph.D., professeur de neurochirurgie et co-dirigeant de l'étude. « Notre objectif est d'avoir le premier de ceux-ci prêts à des tests cliniques dans les trois à cinq prochaines années. »
Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health (R01NS117828, P30CA016672) et l'American Cancer Society (RSG-22-052-01-IBCD, PF-24-1156745-01-ET), La Radiological Society of North America (RR1644), la SITC-Merck Cancer Immunotherapy Clinical Fellowship et le American Society of Clinical Oncology Young Investigator Award (2024YIA-0832385427).
