Quelles sont les caractéristiques d'une cellule cancéreuse reconnues par le système immunitaire ? La connaissance des structures cibles potentielles des cellules immunitaires est une condition préalable essentielle au développement d'immunothérapies anticancéreuses personnalisées. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et du NCT de Heidelberg publient une méthode très sensible basée sur la spectroscopie de masse pour identifier ces « néoépitopes » spécifiques aux tumeurs. La méthode d'analyse est conçue pour détecter ces fragments de protéines en faible abondance et nécessite des quantités minimales de matériel d'échantillon.
Les immunothérapies personnalisées sont considérées comme une approche prometteuse pour lutter plus efficacement contre le cancer. Elles comprennent les vaccins thérapeutiques contre le cancer ou les thérapies cellulaires avec des lymphocytes T dont les récepteurs sont adaptés à chaque tumeur. Le développement de toutes les immunothérapies personnalisées repose sur une condition préalable fondamentale : il faut connaître les caractéristiques des protéines typiquement cancéreuses qui permettent au système immunitaire du patient de reconnaître les cellules cancéreuses.
Les chercheurs appellent « néoépitopes » les fragments de protéines mutées reconnues par le système immunitaire. Pour les détecter, il faut d’abord séquencer le génome tumoral. Grâce à une bioinformatique performante, les données de séquençage de l’ADN et de l’ARN peuvent ensuite être utilisées pour détecter les mutations qui conduisent à des protéines altérées et qui peuvent donc théoriquement être reconnues comme « étrangères » par le système immunitaire du patient.
Cependant, pour activer le système immunitaire, des fragments de protéines altérées doivent d’abord être présentés à la surface des cellules tumorales.
Seuls les néoépitopes présentés par les protéines dites HLA sur la membrane des cellules cancéreuses peuvent activer les cellules T.
Angelika Riemer, immunologiste, DKFZ
La spectrométrie de masse (MS) est utilisée pour détecter et identifier de tels néoépitopes. Cette méthode d'analyse repose sur la détermination de la masse de fragments de protéines chargés électriquement. « La MS fournit la seule véritable preuve qu'un néoépitope est effectivement présent. Cependant, avec les méthodes MS standard, les peptides peu abondants tels que les néoépitopes tumoraux sont souvent perdus et non détectés », explique le chercheur.
Angelika Riemer et ses collègues du DKFZ et du NCT Heidelberg ont désormais publié une méthode analytique permettant de déterminer plus rapidement et plus précisément à l'avenir les néoépitopes cancéreux individuels des patients.
À l’aide des séquences d’ADN et d’ARN tumoraux, les chercheurs identifient d’abord les fragments de protéines concernés. La connaissance précise des propriétés de liaison des molécules HLA permet également de prédire quel néoépitope est le plus susceptible d’être présent à la surface de la tumeur.
Il s’agit maintenant d’une astuce : ces peptides sont d’abord synthétisés en laboratoire et utilisés pour optimiser les paramètres d’analyse du spectromètre de masse pour chaque peptide individuel. Ce n’est qu’ensuite qu’un véritable échantillon de tissu tumoral est mesuré : les chercheurs connaissent désormais exactement les paramètres de l’appareil sous lesquels les néoépitopes peuvent être détectés au mieux.
« Le nouveau protocole permet de mesurer des échantillons de tissu tumoral beaucoup plus petits », explique Riemer. Son équipe est parvenue à détecter un néoépitope dans un échantillon de seulement deux millions et demi de cellules cancéreuses. « Cela ne représente même pas le volume d’un grain de sable », explique l’immunologiste.
L'équipe a pu détecter un total de cinq néoépitopes dans de petits échantillons de tissus tumoraux provenant de trois patients et, dans certains cas, même les confirmer immunologiquement grâce à la réaction des lymphocytes T des patients.
« Les immunothérapies personnalisées contre le cancer joueront un rôle de plus en plus important à l’avenir », déclare l’auteur principal Riemer. « Dans ce contexte, la sclérose en plaques fournit la preuve ultime qu’un néoépitope est présent à la surface des cellules cancéreuses – et constitue donc une cible thérapeutique intéressante. Notre protocole optiPRM contribuera à fournir cette preuve à partir d’échantillons de tissus minimaux et à suggérer aux cliniciens des épitopes tumoraux validés pour une thérapie anticancéreuse individualisée. »
Les vaccins anti-tumoraux à base d'ARNm actuellement en phase d'essais cliniques contiennent souvent une trentaine de néoépitopes cancéreux prédits différents. Angelika Riemer est confiante : « Nous pensons qu'une approche ciblée avec des néoépitopes validés pourrait atteindre la même efficacité avec beaucoup moins d'épitopes. » Les experts soulignent que la validation des épitopes cibles est encore plus importante pour le développement de lymphocytes T thérapeutiques dotés d'un récepteur spécifique pour attaquer spécifiquement les cellules cancéreuses.
