Le laboratoire du Dr Thomas A. Cooper, professeur de pathologie et d'immunologie, de biologie moléculaire et cellulaire et de physiologie moléculaire et biophysique au Baylor College of Medicine, améliore depuis longtemps notre compréhension du DM1. Dans l'étude actuelle publiée dans Génétique moléculaire humaineCooper et ses collègues ont testé une stratégie visant à améliorer les malformations cardiaques associées à la maladie et ont découvert un nouvel aperçu inattendu de la maladie.
Les problèmes cardiaques touchent 50 % des patients atteints de DM1 et constituent la deuxième cause de mortalité chez les individus atteints, après l'insuffisance respiratoire résultant de l'atrophie musculaire squelettique.
« DM1 affecte divers aspects de la fonction cardiaque, mais implique principalement des retards de conduction et des arythmies, des problèmes avec le système électrique du cœur », a déclaré Cooper, qui est également professeur S. Donald Greenberg et R. Clarence et Irene H. Fulbright et professeur membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor. « Notre laboratoire a développé un modèle murin qui reproduit bon nombre des caractéristiques cardiaques observées dans la maladie humaine. Dans ce modèle, nous avons testé une approche pour inverser les problèmes cardiaques de la maladie. »
L’effet domino généralisé d’une mutation
DM1 est causée par une mutation dans le DMPK gène qui le rend plus long en ajoutant des répétitions supplémentaires de trois blocs de construction d'ADN (CTG). Alors que la population non affectée comporte entre 5 et 37 répétitions, les personnes atteintes de cette maladie comportent entre 50 et 3 000 répétitions CTG.
Porter ce muté DMPK Ce gène a un effet domino qui modifie la façon dont des centaines d’autres gènes sont normalement exprimés au cours du développement. SCN5A dans le cœur se trouve l’un de ces gènes. Le cœur fœtal exprime principalement une forme fœtale de la protéine SCN5A. À mesure que l’individu se développe, le cœur produit moins de protéine fœtale et la forme adulte de la protéine devient prédominante.
Dans DM1, la transition fœtale-adulte de SCN5A est modifiée – la protéine SCN5A fœtale est significativement augmentée dans le cœur DM1 adulte. L'activité électrique plus lente associée à la forme fœtale SCN5A est pertinente pour DM1, comme nous et d'autres l'avons montré. Les études ont démontré que des niveaux accrus de SCN5A fœtal entraînaient des déficits de conduction cardiaque compatibles avec DM1. SCN5A est un candidat principal pour les arythmies dans cette condition. »
M. Larissa Nitschke, premier auteur, associée postdoctorale au laboratoire Cooper
Le but de cette étude était de déterminer si la réduction de l'expression de la protéine fœtale SCN5A dans le cœur adulte dans un modèle murin de DM1 inverserait les arythmies.
« Nous avons utilisé CRISPR/Cas9, une technique de laboratoire qui nous a permis de supprimer le gène de la forme fœtale de Scn5a du génome de la souris. Les souris obtenues exprimaient exclusivement le gène adulte. Scn5a formulaire. « À notre grande surprise, les souris dépourvues de la forme fœtale Scn5a n'a pas amélioré les retards de conduction et les déficits cardiaques structurels et fonctionnels, ce qui indique que cette stratégie n'est pas suffisante pour corriger les malformations cardiaques causées par l'expression des répétitions supplémentaires du CUG », a déclaré Cooper.
« Nous avons été intrigués par cette découverte inattendue, nous avons donc continué nos recherches et découvert que, tant chez les souris que chez les patients atteints de DM1, les niveaux de SCN5A adulte étaient environ la moitié de ceux présents chez les individus non atteints de la maladie », a déclaré Nitschke. « Les patients expriment non seulement des niveaux plus élevés de forme fœtale par rapport à la forme adulte normale, mais également leurs niveaux de forme adulte sont la moitié de ceux d'une personne non atteinte. »
« Nos résultats ont permis de mieux comprendre DM1. Ils montrent que la correction de l'expression accrue de Scn5a fœtal n'est pas suffisante pour améliorer les altérations cardiaques de DM1 et suggèrent que la réduction des niveaux de SCN5A adulte et peut-être d'autres protéines peuvent contribuer aux malformations cardiaques. dans DM1 », a déclaré Cooper.
Les chercheurs vérifient actuellement si l'augmentation de SCN5A dans le modèle cardiaque réduira les problèmes cardiaques liés à la maladie.
Rong-Chi Hu et Andrew N. Miller, également chez Baylor, ont contribué à ce travail.
Ce travail a été soutenu par les subventions des National Institutes of Health (R01HL147020, R01AR082852, F32AR083267, P30CA125123, S10OD032380, UM1HG006348 et R01DK114356) et une bourse postdoctorale de la Myotonic Dystrophy Foundation.
